氯乙烯仍受關(guān)注的原因

國外醫學(xué)衛生學(xué)分冊2001年第28卷第3期159●063氯乙烯仍受關(guān)注的原因吳維皚，李霜(中國預防醫學(xué)科學(xué)院勞動(dòng)衛生與職業(yè)病研究所,北京100050)摘要:雖然氯乙烯是一種 已知的致癌劑和應控制的化學(xué)物,但在過(guò)去的20年中產(chǎn)量幾乎翻了一番。至今，有些國家職業(yè)性接觸氯乙烯的水平仍然很高,特別是尚未對其控制的國家則可能更高。最近的研究和監測發(fā)現,環(huán)境中的過(guò)氯乙烯、三氯乙烯等高氯乙烯類(lèi)溶劑可降解生成氯乙烯,其垃圾填埋場(chǎng)的空氣和地下水中的濃度可分別高達200mg/m’和12mg/L,成為氯乙烯新的環(huán)境污染源。對各國有關(guān)的流行病學(xué)調查進(jìn)行合并研兗分析發(fā)現,接觸氯乙烯工人的肝癌危險度增加5倍,這主要是由于肝癌中的肝血管肉瘤的危險度超量45倍所致。截止1998年底,全世界所報道的肝血管肉瘤數為197例,平均潛伏期為22年。氯乙烯所致的肝腫瘤,其突變譜明顯不同于非氯乙烯所致的肝腫瘤。氯乙烯代謝產(chǎn)物形成的DNA加合物，特別是1,N*-乙烯腺嘌呤有前致突變劑特性,是造成ras基因和p53基因中A:T堿基對發(fā)生置換突變的原因。從動(dòng)物實(shí)驗所得資料進(jìn)行的危險度評價(jià),似乎高估了實(shí)際的危險度。關(guān)鍵詞:氣乙烯; 肝血管肉瘤;肝癌;危險度評價(jià);垃圾填埋場(chǎng)中圖分類(lèi)號: R994.3文獻標識碼: A文章編號: 1001-1226(2001 )03-0159-04氯乙烯(VC)是毒性研究最充分的化學(xué)這些工人的肢端溶骨癥和類(lèi)似雷諾現象的外物之一。早在20世紀70年代初,動(dòng)物研究周 循環(huán)改變的發(fā)病率增加。到1974年,又首和人的病例報道就提供了VC致癌的證據。次 報道VC接觸工人中發(fā)現多例罕見(jiàn)的ASL,此后，西方國家的氯乙烯/聚氯乙烯(VC/并在隨后的流行病學(xué)調查中又不斷有新病例PVC)生產(chǎn)工藝和工業(yè)衛生方面發(fā)生了明顯報道，并結論ASL 與接觸高濃度VC有關(guān)。的變化:關(guān)閉了一些不能?chē)栏褡袷胤ㄒ幒托l此外,流行病調查還提示VC可能是一種多生標準的工廠(chǎng),限制了PVC樹(shù)脂及其產(chǎn)品中系統、多器官的致癌劑,可誘發(fā)人類(lèi)其他肝臟的Vc含量。結果在VC接觸工人中未再發(fā)腫瘤尤其是肝細胞癌、呼吸系統腫瘤、肝臟以現與VC接觸有關(guān)的罕見(jiàn)的肝血管肉瘤外的消化系統腫瘤、淋巴和造血系統腫瘤、腦(ASL)。但VC問(wèn)題至今并未完全解決。最和其他神經(jīng)系統腫瘤,以及惡性黑色素瘤等。近流行病學(xué)、環(huán)境監測及生物機制的研究表與此同時(shí),動(dòng)物致癌實(shí)驗也表明VC具有遺明,VC仍然值得關(guān)注!本文主要針對VC新傳毒性和致癌作用,可在多種動(dòng)物中誘發(fā)近的一-些研究進(jìn)展,作--概要介紹。ASL及其他肝臟腫瘤、乳腺癌、成神經(jīng)細胞瘤、腎胚胎細胞瘤、前胃和肺腫瘤,以及Zym-1歷史背景bal腺瘤等多種腫瘤"。工業(yè).上使用VC始于20世紀20年代,但.到30年代才發(fā)明把VC聚合成PVC的技術(shù)。2對環(huán)境的污染聚合過(guò)程需在反應釜內進(jìn)行，而附著(zhù)在釜內當今世界上大多數工業(yè)化國家都生產(chǎn)壁上的PVC層需要定期清除?，F在清釜使中國煤化工比1980年翻了用溶劑和自動(dòng)高壓噴槍,但在早先則需工人一番YHCN MH G產(chǎn)氯化溶劑(主進(jìn)入釜內用刀、鏟、鑿子和錘等工具進(jìn)行手工要為1,1,1-三氯乙烷),其余95%用于生產(chǎn)操作。其時(shí),工人接觸VC的濃度可高達PVC。.2600 mg/m2 (1000 ppm) ,甚至更高。結果發(fā)現新近許多國家報道[2),在遠離VC/PVC國外醫學(xué)衛生學(xué)分冊2001年第28卷第3期生產(chǎn)工廠(chǎng)的垃圾填埋場(chǎng)和工業(yè)廢棄物處理場(chǎng)VC/PVC工廠(chǎng)附近，或甚至就在工廠(chǎng)內,則工附近的土壤、地下水、含水土層和井坑中,VC人及其家屬就會(huì )接觸到VC。例如,在中國，污染水平很高。- -些地下水樣品中,VC濃度據報1998年在距生產(chǎn)工廠(chǎng)50m 外的居民區高達12mg/L,垃圾填埋場(chǎng)的氣體樣品中則高空氣中,所測VC的最高和平均濃度分別為達230mg/m'。研究表明(3),這是由于VC在12.7和4.4mg/m3!4。無(wú)氧條件下經(jīng)特殊微生物作用,由含氯較多的氯化乙烯[過(guò)氯乙烯(PCE)、三氯乙烯4職業(yè)性接觸和ASL(TCE)和二氯乙烯的同分異構體順-1,2-二氯與接觸VC有關(guān)的工業(yè)環(huán)境有VC生產(chǎn)乙烯(cis-1, 2-DCE)、反-1,2-二氯乙烯( trans-廠(chǎng)、VC聚合廠(chǎng)和PVC加工廠(chǎng)等。據報,美國. 1,2-0CE)和 1,2-二氯乙烯(1,2-DCE)]脫氯1981~ 1983年間接觸VC的工人約8萬(wàn)人，形成的。PCE和TCE在工業(yè)上用作脫脂、清瑞典1975~ 1980年間為5千多人。由于剛洗金屬部件和電子元件及干洗的工業(yè)溶劑。開(kāi)始生產(chǎn)VC/PVC時(shí),不認為VC為有毒物若對這些化學(xué)特性很穩定的化學(xué)物處理、貯質(zhì),既無(wú)防護措施,也不定期監測濃度,致使存、放置不當,就很易與隨后可能降解形成的1975年前幾乎無(wú)可查的濃度資料,或僅有回VC一起污染地下水。雖然據報VC還可進(jìn)顧性估計濃度。如前所述,估計在20世紀50-步降解成低氯或無(wú)氯的乙烯,并最后生成年代或此前,有些工人,特別是清釜工,接觸CO2和乙烷,但降解速率很慢,故垃圾填埋現濃度可高達2600mg/m3 ,到70年代中期,則降場(chǎng)及其周?chē)蜁?huì )有VC聚積。據報,在有氧至上述濃度的1/10,而自1975 年以后,許多條件下,DCE和VC也存在直接或輔代謝性國家的VC水平通常都<2.6~ 13mg/m'。但氧化作用( cometabolic oxidation)。 對環(huán)境中有的國家，由于社會(huì )經(jīng)濟諸原因,一些工廠(chǎng)仍VC形成過(guò)程的了解,促進(jìn)了用無(wú)氧和需氧輔用陳舊落后的工藝進(jìn)行生產(chǎn),致使工人繼續.代謝過(guò)程在原地用生物方法解決氯化溶劑和接觸高濃度的VC,并導致ASL死亡率的大量VC的技術(shù)的發(fā)展?，F今,已有實(shí)驗室在嘗試增加。分離能使cis-DCE或VC完全脫鹵生成乙烯ASL是一種極其罕見(jiàn)又很難診斷的惡性的細菌,并取得了一定的進(jìn)展。但值得指出肝腫瘤,在一般人群中只占原發(fā)性肝腫瘤的的是,除特殊情況下,VC一般幾乎不被生物2%。據報,1975~ 1987年間英格蘭和威爾士降解。每年ASL的發(fā)病率為1.4/10’。 定期對ASL .進(jìn)行國際性監測的結果表明,截止1985年,3一般人群的接觸全世界由VC所致的ASL為118例,至1993一般人群可通過(guò)多種途徑接觸VC:吸人年增至173例,到1999 年末為197例。對被VC污染的空氣,這主要發(fā)生在VC/PVC 工99例ASL進(jìn)行統計所得的潛伏期為22年。廠(chǎng)或廢棄物處理場(chǎng)附近;飲用受污染的水;食鑒于A(yíng)SL的潛伏期較長(cháng),雖當今的VC濃度用用PVC包裝的食品、軟飲料或藥品;使用已明顯下降,但今后仍會(huì )有ASL發(fā)生。PVC包裝的化妝品而經(jīng)皮膚吸收等(PVC中殘留有VC單體)。但通常一般人群的接觸汽學(xué)研究量極其有限,具體情況則取決于每個(gè)國家的中國煤化工VC/PVC工人進(jìn).THCNMHG規章措施、事故發(fā)生率或VC前體的擴散程，行過(guò)m11w子洞耳。天國山歐洲還把早期的度。隨著(zhù)各國工業(yè)衛生條件的改善和對VC.研究分別合并成兩個(gè)大型的隊列進(jìn)行死亡率逸散的嚴格控制，通常一般人群不會(huì )接觸從的前瞻性隨訪(fǎng)。美國的隊列包括1973 年以.VC/PVf開(kāi)數據逸散的VC,但若住宅區建在前的37個(gè)工廠(chǎng)的10173名VC接觸男工'5);國外醫學(xué)衛生學(xué)分冊2001年 第28卷第3期歐洲的隊列包括來(lái)自19個(gè)工廠(chǎng)的12706 名tagenesis)的研究表明,eG和eC可誘發(fā)G:C→實(shí)際觀(guān)察人群6]。其他有代表性的流行病學(xué)A:T轉換( transition);eC還致C:G-→A:T顛換調查還有加拿大、德國、法國和前蘇聯(lián)等4個(gè)( transversion)。在復制時(shí)EA可誘導G、C和A較小的前瞻性研究。根據IPCS專(zhuān)家組對上錯誤摻人( misincorporation),從而導致A:T→述流行病學(xué)研究結果分析發(fā)現'] ,VC接觸工C:G,A:T→G:C和A:T→T: A堿基對置人的肝癌(包括ASL)危險度增加5倍,且主換(8]。要發(fā)生在PVC工廠(chǎng)中,因那里接觸VC的濃現今,7-(2'-氧化乙烯)鳥(niǎo)嘌呤和3個(gè)乙度最高。而肝癌危險度增加的原因是ASL烯類(lèi)加合物eA、eC和N2 ,3-eG已從VC染毒危險度明顯增加之故。在歐洲的大型隊列的大鼠和小鼠的DNA中檢出,并發(fā)現在受檢中,則發(fā)現VC年接觸量>2.6x 10* mg/m3的的所有組織中,EA和εC的本底水平差異很工人,其ASL的危險度要比接觸量<5200mng/大。大鼠染毒VC后,除腦外,大多數組織中m3的工人大45倍。值得指出的是,在加拿的eA和eC水平明顯增高,而腎和脾中的eA大和法國的研究中所見(jiàn)的肝癌均為ASL,而水平增加不明顯。前蘇聯(lián)的研究中則未見(jiàn)任何肝癌病例,德國肝臟是VC致大鼠和人類(lèi)癌癥的主要靶.的研究則只提及肝癌,而未說(shuō)明是否有ASL器官?，F已發(fā)現在VC所致的肝腫瘤中存在病例。突變作用。據報,在3例人ASL的p53基因除ASL外,流行病學(xué)調查還發(fā)現肝細胞中， 都可見(jiàn)A:T→T:A顛換突變,此外,通過(guò)瘤(HCC)危險度稍有增加,腦腫瘤的危險度13號密碼子的2號堿基的G:C→A:T突變，在接觸濃度較高的工人中也有增加趨勢。至人ASL中的Ki-ras 基因也被激活,但在大鼠于以往曾報道危險度有所增加的肺癌、淋巴的ASL中,則未見(jiàn)Ki-ras 基因被激活。然而，瘤和白血病等,則似乎與VC接觸無(wú)關(guān)。44%的大鼠ASL中，發(fā)現有突變了的p53基因,其中大多數突變?yōu)閴A基對置換,主要為A6VC的致癌機制:T堿基對。研究資料提示,p53基因中存在近代研究表明,VC是- -種具有遺傳毒性突變熱點(diǎn)(hot spots), 兩例大鼠ASL中所見(jiàn)的的致癌劑。根據致癌作用的多階段學(xué)說(shuō)，VC一個(gè)突變,與一例VC所致的人ASL中的突.在致肝癌過(guò)程中可能是一種啟動(dòng)劑。在細胞變,其特性是相同的。在VC所致的大鼠色素P450同功酶2E1(CYP2E1)作用下，VCHCC中,Ha-ras基因則通過(guò)61號密碼子上的被代謝活化為氧化氯乙烯(CEO),后者對多A:T→T:A顛換而被激活。種不同的生物體都具有遺傳毒性作用。在據報,除氯乙烯外,釷化物和砷也可致VC致突變作用中,最常見(jiàn)的為堿基對置換ASL,但VC所致肝腫瘤(ASL和/或HCC)的突(substitution)7。變譜明顯不同于散發(fā)性或因其它原因所致肝體外試驗表明,CEO和氯乙醛可烷化核腫瘤的突變譜。ras 基因和p53基因中的A:T酸堿基。VC和CEO形成的主要DNA加合物堿基對置換突變,與EA的前致突變劑特性及7-(2'-氧化乙烯)鳥(niǎo)嘌呤不是前突變劑,而4肝DNA中這一-損傷的累積和持續相一致刀。個(gè)較少的加合物1,N°-乙 烯腺嘌呤(eA)、3,總之，現有資料表明,在VC致肝癌的啟動(dòng)作N*-乙烯胞嘧啶(eC)、N2 ,3-乙烯鳥(niǎo)嘌呤(N2 ,用中中國煤化工。.3-eC)和1,N2-乙烯鳥(niǎo)嘌呤(1, N^-eG),則具有MYHCNMHG前突變劑特性，主要作用為誘發(fā)堿基對置換7危險度評價(jià)和一種低水平的移碼突變。對大腸桿菌和哺對上述歐洲的大型流行病學(xué)研究所得的乳動(dòng)物細胞株中位點(diǎn)特異性(site-specificmu-資料進(jìn)行回歸分析[0),發(fā)現接觸時(shí)間> 25162●國外醫學(xué)衛生學(xué)分冊2001年 第28卷第3期年,濃度<208mg/m'(即累積5200mg/m')的工的改善和加強了對VC的管理,當今VC/PVC人,與接觸濃度相同而接觸時(shí)間僅數年的工生產(chǎn)和使用工廠(chǎng) 空氣中的VC濃度已明顯下人相比,每100,000人的絕對危險度為6.2;當降,但全世界VC的產(chǎn)量仍在繼續增長(cháng),有些工人累積接觸水平高達5200 ~ 15597 .4mg/m'國家的職業(yè)性接觸水平依然很高。最近對環(huán)時(shí),則危險度為42.2。境的研究又發(fā)現垃圾填埋場(chǎng)和工廠(chǎng)廢棄物處當用動(dòng)物吸入實(shí)驗資料進(jìn)行危險度評價(jià)理場(chǎng)所的空氣和地下水中,由氯化類(lèi)溶劑降時(shí),美國環(huán)保局(EPA)報道,動(dòng)物持續吸人解形成的VC可分別高達200mg/m'和12mg/1yg/m'的VC,其終生患ASL的超量危險度的L,成了VC對環(huán)境的另一重要污染源。同95%可信限的上限為8.4x 10~。用生理性時(shí),這也為今后如何消除這一新的污染源提藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型(PBPK)所得的大鼠實(shí)出了新的研究課題。驗數據計算,則終生連續吸人1μg/m'的VC鑒于VC所致的ASL是一種極其罕見(jiàn)的所增加的終生超量危險度的95%可信限上惡性腫瘤 ,其發(fā)生率與VC的接觸水平存在限為5.7x 10-7,兩者相差兩個(gè)數量級。當用很 好的劑量-反應關(guān)系,因此是科學(xué)工作者研PBPK預示的人的ASL發(fā)生率與上述歐洲大究化學(xué)物致癌機制和證實(shí)危險度評價(jià)方法正型流行病學(xué)調查所得的危險度進(jìn)行比較時(shí)，確性的理想毒物,而且在這方面已取得了不如前所述,累積接觸VC最低(0~5200mg/m')少進(jìn)展。的工人，每100,000人的ASL發(fā)生率為6.2,而總之,VC仍然值得人們關(guān)注!根據PBPK模型所得的數據,用最大似然性(maximum likelihood) 估算累積接觸1300 ~參考文獻:5200mg/m'的工人,其危險度為188 ~ 736例,[1]WHO IPCS. [S]. Environmental Health Criteria兩者相比,后者比前者大兩個(gè)數量級,表明從215. Geneva: WHO, 1999.動(dòng)物實(shí)驗所得的危險度評價(jià)似乎高估了ASL[2]Ward RS, et al.[J]. Waste Manag Res, 1996,14 :243-261.的實(shí)際危險度'9。當根據動(dòng)物經(jīng)口染毒實(shí)驗所得的資料進(jìn)[3]MeCarty PL. [J]. Science, 1997, 276: 1521-1522.行ASL危險度評價(jià)時(shí),美國EPA提供的斜率[4]Zhao My，et al.[J]. Biomed Environ Sci,因子(slope factor)為每天1 .9mg/kg, 經(jīng)口單位1994 ,7:136-143.危險度(oral unit risk)為 5.4ug/Lx 10~。而[5]Wong0, et al.[J]. Am J Med, 1991 ,20:317-有的作者利用大鼠實(shí)驗結果進(jìn)行線(xiàn)性多階段334.模型(lineariyed multistage model) 分析,發(fā)現人[6]Simonato L,et al.[J]. Scan J Work Environ飲水中VC濃度為5pg/L時(shí),終生患ASL的危Health, 1991 ,17:159-169.[7]Barbin A.[J]. IARC Sci Publ, 1999, 150: 303-險度為1x 10~。313.[8]Pandya GA, et al.[J]. Biochemistry , 1996 ,35:8結語(yǔ)11487-11492.VC是許多研究領(lǐng)域都感興趣的化學(xué)物。[9]Reity RH, et al.[J]. Toxicol Appl Pharmacol,它不但可以致ASL,還可能與HCC和腦腫瘤中國煤化工危險度的增加有關(guān)。盡管隨著(zhù)工業(yè)衛生條件YHCNMHG