2-噻吩乙醇的合成及工藝改進(jìn)

2011年39卷第14期廣州化工872-噻吩乙醇的合成及工藝改進(jìn)鄭志滿(mǎn),何雪濤2(1中國海洋大學(xué),山東青島266100;2山東新華制藥股份有限公司,山東淄博255005)摘要:以噻吩為起始物料,氫溴酸經(jīng)氧化劑氧化、溴化、格式反應制得格式試劑,格式試劑與環(huán)氧乙烷反應,水解得到2-噻吩乙醇,總收率可達72%以上。與溴素溴化相比該改進(jìn)更適合工業(yè)化生產(chǎn),環(huán)境更友好。關(guān)鍵詞:噻吩;氫溴酸;2-噻吩乙醇;溴化;格式反應;工藝改進(jìn) Synthesis and Technology Improvement of 2-thiophenene Ethanol ZHENG Zhi -man', HE Xue-tao2 (1 The Ocean University of China, Shandong Qingdao 266100; 2 Shandong Xinhua Pharmaceutical Co., Ltd., Shangdong Zibo 255005, China) Abstract: The method for synthesis of 2- thiophene ethanol was got that using thiophene as starting material, hydro- bromic acid oxidized by oxidants, bromination, reacted with magnesium to obtain grignard reagents, then reacted with eth- ylene oxide, and hydrolyzed to obtain 2-thiophene ethanol. The total yield can be more than 72%. Comparing with di- rect bromination with bromine, the method was more suitable for commercial production and environmentally friendly. Key words: thiophene; hydrobromide; 2-thiophen ethanol; bromination; grignard process; process improvement2-噻吩乙醇(噻吩-2-乙醇)可用于多種藥物的合成,它1.2鈉試劑工藝是制備[3,2-c]噻吩并吡啶類(lèi)化合物的關(guān)鍵中間體,也是多種該工藝以噻吩為起始物料,在電子轉移試劑條件下,用金屬與血小板及血栓有關(guān)的心臟血管病及消炎鎮痛的新藥的前提藥鈉對噻吩2位金屬化反應,而后與環(huán)氧乙烷反應,最后水解得目物。隨著(zhù)其下游產(chǎn)品的不斷開(kāi)發(fā),2-噻乙醇的前景將更加標產(chǎn)物反應方程式如下:廣闊。隨著(zhù)社會(huì )的不斷發(fā)展,人們環(huán)保意識的不斷加強,開(kāi)發(fā)環(huán)境更加友好,更適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝迫在眉睫。 Na -THE12-噻吩乙醇合成工藝甲基苯乙烯關(guān)于2-噻吩乙醇的合成工藝研究報道較多,目前報道的工 CON. H10,藝主要有丁基鋰工藝、鈉試劑工藝、酯還原工藝和格式試劑工 OH藝。目前國內主要采用格式試劑工藝法。1.1丁基鋰工藝1.3酯還原工藝該工藝以噻吩為起始物料,用丁基鋰對噻吩經(jīng)2位定位金該工藝以2-噻吩乙酸酯為起始物料,用季銨鹽做相轉移催屬化取代,而后與環(huán)氧乙烷進(jìn)行縮合反應得2-噻吩乙醇化鋰,化劑,用硼氫化鈉還原得目標產(chǎn)物34。反應方程式如下:最后水解得目標產(chǎn)物21。反應方程式如下:OR季銨鹽H C.H,Li: -CH,:-CH,CH,1.4格式試劑工藝 OLi H,H該工藝以噻吩為起始物料,經(jīng)溴素溴化,在四氫呋喃(THF)與金屬鎂(Mg)反應生成格式試劑,格式試劑與環(huán)氧乙烷作用、水解得目標產(chǎn)物5-61。反應方程式如下:作血(10)直程師兒物正發(fā)和應用ml88廣州化工2011年39卷第14期3562.18cm(H);2878.31cm2931cm;(c-H)1372.98cm(OH);1045.16cm-(C-0)(如圖1)。元素分析,%(括號內為理論值):C56.12(56.21),H6.27(6.29)S24.92(25.03)。相對密度d2=1.153g/cm3。 +Mg THF COMgB: B,99887元6從上述各工藝條件來(lái)看,丁基鋰工藝、鈉試劑工藝和格氏試5劑工藝均需要在無(wú)水條件反應,其中運用丁基鋰工藝時(shí),丁基鋰的價(jià)格昂貴,反應條件苛刻,制備困難,合成產(chǎn)率為79%左右。4035鈉試劑工藝中,噻吩金屬鈉化前,需將金屬鈉分割成碎片,然后30在甲苯中做成金屬鈉分散試劑,而后與噻反應,該反應較為繁20瑣,不易操作,難于工業(yè)化生產(chǎn)。酯還原工藝中,制備噻吩乙酸10酯的過(guò)程需經(jīng)噻吩乙?；?、 Willgerodt重排、水解、酯化等操作,步驟多,各部收率低,原子利用率低,環(huán)境污染嚴重加之硼氫化鈉350030002500200015001000500 Wavenumbers/em還原劑價(jià)格昂貴不適于工業(yè)化生產(chǎn)。在格氏試劑工藝的基礎上,為解決溴素易揮發(fā)、對設備腐蝕嚴重的特點(diǎn),我們采用了用圖12-乙醇紅外圖譜氧化劑氧化氫溴酸與噻吩同步溴化的合成工藝。2實(shí)驗部分3結果與討論2.1主要儀器與試劑噻吩環(huán)電子云密度較高,易進(jìn)行親電取代反應,如溴化反應。目前2-溴噻吩的傳統制備方法主要是在二氯甲烷、氯仿、 Nicolet7osx立葉紅外光譜儀,Kr壓片美國PE-200四氯化碳和乙腈等有機溶劑中,溴素直接溴化,但該法副反應元素分析儀。高效液相色譜儀;安捷倫HP1100系列。多,溶劑和未反應的噻吩難于回收;另外溴素易揮發(fā),對操作環(huán)噻吩、氫溴酸、氧化劑催化劑、亞硫酸鈉、金屬鎂屑環(huán)氧乙境危害較大,給操作工人身體健康造成不利影響;溴素滲透力極烷、純堿。所有原料均為工業(yè)級。強,對設備腐蝕相當嚴重,導致檢修費用大量增加。近年來(lái)也報2.2試驗步驟道了一些高選擇性溴化試劑如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、溴代(1)溴化反應:將四口瓶架與冰浴槽中,裝上冷凝管、攪拌鉻酸苯并咪唑鹽(BBC)一三溴苯乙酮過(guò)溴化苯基三甲胺鹽棒及溫度計將一定量的氫溴酸(194g)噻吩(200g催化劑等7-8,這些溴化試劑價(jià)格相對比較昂貴,成本比較高不適于商(1.5g)投入到四口瓶,并排空。打開(kāi)夾層將溫水并開(kāi)動(dòng)攪拌,業(yè)化大生產(chǎn)。為解決噻吩溴化過(guò)程中的不利影響。本實(shí)驗室創(chuàng )當反應釜溫度降至0℃時(shí),開(kāi)始滴加氧化劑,釜內溫度控制在造性提出了以氫溴酸為起始物料在催化劑作用下經(jīng)氧化劑氧化0-5℃,緩慢均勻滴加氧化劑,控制滴加速度10~15m/,直(技術(shù)保密隱去具體催化劑和氧化劑)再溴化的合成策略。通過(guò)至完畢。滴畢,關(guān)閉冰鹽水,自然升溫,控制溫度0~15℃,保溫改進(jìn)革除了傳統的使用有機溶劑的方法,噻吩即作反應底物又作反應3h,取樣測粗品含量,當噻吩含量≤30%時(shí)即為反應終點(diǎn),溶劑,反應在相界面進(jìn)行,反應條件溫和,2-位選擇性高。2-溴把有機相分入計量器,水洗三次,用5%的亞硫酸鈉水溶液洗滌噻吩收率可達82.54%(文獻過(guò)溴吡啶氫酸鹽溴化產(chǎn)率98%)一次,再用4%的硫酸水溶液水洗直至水層pH7時(shí),洗滌結束3.1反應溫度的影響同時(shí)取樣測上層水層的酸度。將有機層轉人蒸餾罐,升溫,調真據文獻報道隨著(zhù)溴化溫度的升高,2,5-二溴噻吩含量將空至0.040~0.055MPa,全回流1h,氣溫穩定后調回流比:6隨著(zhù)溫度的升高含量逐漸升高,而2-溴噻吩的含量逐漸降低?；厥锗绶?當頂溫升至(60±10)℃時(shí),回收噻吩結束逐漸提高因此選擇噻吩:氫溴酸:氧化劑=1:1:0.9的條件,對噻吩進(jìn)行真空度至-0.095MPa,回流比1:8,當氣溫上升至(80±10)℃溴化。溫度對溴化收率的影響見(jiàn)表1時(shí),取樣測含量,當溴噻吩含量大于98%后收集成品,當釜溫上升至135℃時(shí),蒸餾結束,得成品319.91g,收率82.54%,含量表1溫度對2-溴噻吩收率的影響99.53%。IR:3016,1509,1405,1209,984,678cm-。元素分溫度/℃-10-50510析,%(括號內為理論值):C29.22(29.45),H1.83(1.86),2-溴噻吩收率/%83.7583.2882.5481.7881.06S19.52(19.67),Br(49.02)。相對密度d2=1.684(2)格氏反應:將配量的四氫呋喃(880mL)投入2000mL從表1可看出,隨著(zhù)溫度的降低2-溴噻吩收率逐漸升高,格氏反應罐,投入鎂屑24.5g,溴噻吩5.5g,開(kāi)攪拌讓其自然引原因是隨著(zhù)溫度的降低,噻吩2位溴化的選擇性增加,多溴化物發(fā),至釜溫明顯快速上升并有回流液滴下后,開(kāi)始滴加剩余的的量減少。盡管溫度低有利于2-溴噻吩收率的提高,在實(shí)際生154g溴噻吩,控制溫度30~40℃,滴畢,保溫攪拌反應2h,得格氏試劑。開(kāi)冰鹽水將格氏試劑冷卻到7~9℃,通配量環(huán)氧乙產(chǎn)中考慮易于操作的特點(diǎn),所以最合適的反應溫度0~5℃。烷,通畢,自然升溫3小時(shí),再控制溫度(50±5)℃,保溫6h,而3.2物質(zhì)的量對溴化物的影響后冷卻15℃左右。滴加配量水,水解,萃取分層,有機層經(jīng)蒸在0~5℃條件下,固定氫溴酸和噻吩的物料配比,改變氧餾精餾得成品11218g含量987收率gi(下轉第151頁(yè))2011年39卷第14期廣州化工151·提供依據。參考文獻[1]趙國平論實(shí)踐教學(xué)與理論教學(xué)的關(guān)系[]中國成人教育,20103結論國平(11):127-128“實(shí)踐是檢驗真理的唯一標準”,基礎理論知識源于實(shí)踐,創(chuàng )[2]李長(cháng)庚,孫克輝,盛利元高校理工類(lèi)專(zhuān)業(yè)生產(chǎn)實(shí)習模式改革的探索與實(shí)踐[]電氣電子教學(xué)學(xué)報,2003,6(3):12-14新能力的培養在實(shí)踐中體現,個(gè)體的素質(zhì)的提高更是需要實(shí)踐[3]李靜,郁漢琪,殷生構建高校實(shí)踐教學(xué)質(zhì)量監控體系的初步探的磨練。加強實(shí)踐教學(xué),要徹底根除“重理論,輕實(shí)踐”的錯誤思討[中國電力教育,2010(28):130-131想,要“以需求為依據,以就業(yè)為導向”構建新型的實(shí)踐教學(xué)模[4]楊瑞軍.實(shí)踐教學(xué)評價(jià)體系的研究[]機械管理開(kāi)發(fā),2010,25式。(4):158-161.(上接第88頁(yè)化劑的量達到控制溴源的目的,考察同一氧化劑不原料配比量,產(chǎn)品收率開(kāi)始下降。對產(chǎn)品收率的影響見(jiàn)表2。4結論表2原料配比對2-溴噻吩收率的影響氧化劑/mol氫溴酸噻吩2-溴噻吩收率/%(1)氧化法制備2-溴噻吩乙醇的較佳條件是:溫度控制在0~5℃,噻吩:氫溴酸:氧化劑=1:1:0.9(mol),反應時(shí)間0.8178.324h。0.982.5(2)通過(guò)該技術(shù)改進(jìn)略去傳統的溴化時(shí)使用有機溶劑的弊1.080.18端。(3)使用氧化溴化法制備2-溴噻吩策略,極大改善了操作1.11178.79環(huán)境,延長(cháng)了設備的使用壽命,降低了設備檢修費用。溴化收率1.276.24能達到82.54%從表2可看出,氧化劑物質(zhì)量低于0.8時(shí),2-溴噻吩的收率參考文獻較低氧化劑配比不足時(shí)溴反應比較充分但噻吩損失的量比較[1]楊海玉,白金,李長(cháng)波,等2-噻吩乙醇的合成技術(shù)及其在藥物中大;當氧化劑超過(guò)1.1倍時(shí),2-溴噻吩的收率也出現偏低的現象,的應用].化學(xué)與黏合,2007,29(6):435-438.氧化劑過(guò)量時(shí),增加了副產(chǎn)物的量,降低了2-溴噻吩的收率。[2】 Auterive. Process for the Preparation of thieno pyridine deriva3.3溴化反應時(shí)間對產(chǎn)率的影響 tives:us,4127580[p].1978-11-28在溫度控制在0~5℃,噻氫溴酸:氧化劑=1:1:0.93]yamakatomio,05,::03amkTomi,Mk《NdimaHiwBICem.S.ullhesoc(mol),反應時(shí)間對2-溴噻吩收率的影響見(jiàn)表3。],1991,64(9):2730-2734 [4] Berk Scott C, Kreutzer Kristina A, et al. J Am Chem. Soc. Japan,表3溴化時(shí)間比對2-溴噻吩收率的影響1991,1(3):5093-50955]申?yáng)|升經(jīng)格氏反應合成噻乙醇的研究[J]精細石油化工2001實(shí)驗序號溴化時(shí)間/h收率/%(3):30-31.74.26123424686]季永新噻吩乙醇的合成研究[J]化學(xué)時(shí)刊,2000(9):46化82.537]黃林平,陳立功有機中間體2-溴噻的合成研究[]吉林化工學(xué)院學(xué)報,2007,24(1):21-2583.288]林原斌,梁春根.2-溴噻的簡(jiǎn)便合成[J]湘潭大學(xué)自然科學(xué)學(xué)81.23報,1998(3):92-9 [9] Lin Yuanbin, Liang Chungen Convenient Synthetic Procedures For 2-由表3可看出,溴化反應時(shí)間為4~6h時(shí),2-溴噻吩收率 Bromothiophen[ J]. Natural Science Joumal of Xiangtan University,1998,9:91-93較高;反應時(shí)間短時(shí),反應不完全;時(shí)間過(guò)長(cháng)時(shí),增加副產(chǎn)物的