氯唑西林鈉的合成

山西大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)25(3);224~ 226,2002Journal of Shanxi University(Nat. Sci. Ed. )文章編號;0253- 2395<2002)03-0224-03氯唑西林鈉的合成李忠華(山西博康藥業(yè)有限公司研究室.山西太原030021)摘要:氯唑西襪鈉是耐酶 、耐酸的半合成抗生素。以鄰氯苯甲醛為原料,經(jīng)與鹽酸羥胺肟化制得鄰氯苯甲肟;它與氟氣在乙醇中氯化制得鄰氟苯甲肟氯的乙醇液，此乙醇液與乙酰乙酸乙酯在正已烷中酯化、水解制得鄰氟苯甲異嗯唑酸(5).從鄰氯萃甲肟三步收率71.54 %。(5)與POCI,?；频绵徢璞郊桩愢胚蚣柞Ｂ?。所得的酰氯13.2g以丙酮10ml溶解.6-氦基青霉烷酸(6- APA)10g懸浮于水300 ml中,用NaOH溶清.加入丙酮液反應60 min,以醋酸丁酯提取硫酸酸化至pH2.0~pH2.5,醋酸丁酯液中加入5ml甲醇，加入異辛酸鈉7.7g的醋酸丁酯液，即析出氯唑西林鈉結晶19.2g.收率90.57 %。此方法收率高，成本低,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:氟唑西林鈉;合成;抗生素中圍分類(lèi)號:O626文獻標識碼:A0引言氯唑西林鈉(Cloxacilin Sodium),化學(xué)名為6-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異聵唑甲酰胺基]青舞烷酸鈉,為一半合成的異聵唑類(lèi)抗生素。本品對能夠產(chǎn)生β一內酰胺酶的革蘭氏陽(yáng)性菌感染是一種酶抑制劑”。從而可用來(lái)保護氨芐西林不被β-內酰胺酶破壞,臨床上用于治療如敗血癥、呼吸道感染、腦膜炎、軟組織感染等。本文在參考文獻的基礎上,以鄰氯苯甲醛為起始原料,采用如下的路線(xiàn)合成了氯唑西林鈉(8)。- CHO NHrOH_ HCI-CH-NOH.ClzCH,CH.OHCC1-NOHCH.COCH.COC且sCOxGzHsM.Oc-C0016APADMF-CONHy000HCOON■收稿日期:2002-01-31中國煤化工作者簡(jiǎn)介:李忠華(1967-),女,山西大同人,工程師山西博康藥業(yè).YHCN MH G學(xué)及合成工藝研究，李忠華:氯唑西林鈉的合成.251實(shí)驗 部分:1.1 3-(2-氧苯基)-5-甲基-4-異噫唑甲酸的制備1.1.1鄰氯苯 甲肟2|的制備按文獻[]制備得橙色油狀液體(2),收率80 %(文獻[?'收率79 %)1. 1.2鄰氯苯甲肟氯'|的制備(2)(40.0g,0. 26 mol),乙醇80 ml,降溫至0 'C,通氯氣,約4h后,用淀粉- KI試驗測試,如果變藍,則終點(diǎn)到,制得(3)的溶液不經(jīng)純化可直接用于下步反應。1.1.3 3-(2-氯苯基)-5-甲基一4一異聵唑甲酸乙酯(4)的制備上步反應液加入乙酰乙酸乙酯(56.0g,0.43 mol),正己烷80 ml,降溫至5C以下,緩慢滴加40 %液堿，當pH=6.5~7.0時(shí)，溫度突躍上升,保持溫度不超過(guò)40 C。爾后自然降溫至15 C時(shí),用液堿調pH=9~9.5,保溫反應5 h,直接用于下步反應。1.1.4 3-(2- 氯苯基)-5-甲基一4一異瞍唑甲酸(5)的制備按文獻[}]操作,制得土色固體(5)粗品,用NaOH- HCI重結晶.即得乳黃色結晶粉末(5)43.7 g,收率71.4 %,mp198 C. (文獻[)1mp195 C~196 C,收率65 %)。1.2 3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-異唔唑甲酰氯(6)的制備(5)(25 g,0.105 mol) ,DMF0.06 g,POCl,(31.6g,0.210 mol),升溫回流7 h,自然降溫，即得橙色油狀(低溫固化)酰氯(6)34.2g,收率 93.7 %,含量98. 6 % ,b. p131*/0.5 mm. (文獻[7)b. p130*/0.5 mm,收率91 %).1.3 氯唑西林鈉(8)的制備aminopenicillanic acid(6- APA)(10 g,0. 05 mol) ,H[O300 ml,Na;HPO,(1 g,0.0I mol),滴加10 %NaOH,使溶液澄清,升溫至30 C,滴加(6)(13.2 g,0. 05 mol)與丙酮10 ml的混合液,滴完保溫反應60min,同時(shí)保持溶液pH在中性,加人醋酸丁酯170 ml,滴加20 %H2SO.至pH=2.0~2.5,分層,水層用30ml醋酸丁酯提取，合并提取液,用50ml鹽水洗滌,棄去鹽水,醋酸丁酯中加5ml甲醇,升溫至50C,加入配制好的異辛酸鈉(7.7g,0.046mol)和醋酸丁酯25ml的混合液,靜置自然析結晶,2h后過(guò)濾,丙酮洗滌,50C干燥得白色粉末結晶[819.2 g,收率90. 6 % ,mp170 C(dep. ),[a]B'+ 166. 65°,含量93. 06 %,[文獻[7]mp170 C (dep. ),[x]"+ 163° ,收率87 %]元素分析，CisHnCIN,NaO:S. H2O,實(shí)測值(%):C, 47.65; H,4.02;Cl,7. 6;N,8. 6;S,6. 75;Na,5. 1;H2O,3. 81;理論值:C.47. 95;H,4.0;Cl,7. 45;N,8. 85;S,6. 75;Na,4. 85;H20,4. 0。2結果與討論2.1 鄰氧苯甲肟氯(3)的合成改進(jìn)化合物(3)的制備,文獻[2]用鹽酸和鄰氯苯甲肟反應生成鄰氯苯甲肟鹽酸鹽,通氯氣,反應后抽去鹽酸，再用乙醇溶解(3)。文獻W用二甲基甲酰胺(DMF>作溶劑,反應畢蒸去DMF,再用乙醇溶解(3),操作起來(lái)較為繁鎖。本文直接加乙醇,通氯反應,簡(jiǎn)單易行。2.2鄰氯苯 甲異唔唑酸(5)的合成改進(jìn)按文獻[3]所給的化合物(5)的制備方法中,回流畢反應液中有許多黑色油狀物,這些副產(chǎn)物的生成嚴重影響(5)的產(chǎn)量和質(zhì)量,造成這種情況的主要原因是溶劑甲醇的影響,本文用正已烷代替甲醇,使黑色油狀物消失,(5)的收率由原來(lái)的65%提高到71.4%,(5)也變得疏松,顏色由土色呈乳黃色。2.3 鄰氯苯甲異唿唑甲酰氯(6)的合成改進(jìn)中間體(6)的制備可用SOCI21]. PCI55 POCI3作?；瘎┘譙OC1作酷化劑:制冬所得的(6)呈褐色,含量80 %;用PCI;作?；瘎?按文獻報道(6)溶解在醋酸丁酯中國煤化工是兩相反應，反應速度饅,而且反應不- -定完全。本文用POCl;作?；瘎?反THCNMHG98%~99%.226山西大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)25(3) 20022.4氯唑西林鈉(8)的合 成改進(jìn)文獻報到的氯唑西林酸可與甲醇醋酸鈉[或異辛酸鈉["反應制備氯唑西林鈉,由于醋酸鈉微溶于甲醇,.需補加適量的水,才能配制成溶液(H2O:15 %~17 %),這樣使氯唑西林鈉的產(chǎn)量降低。直接加異辛酸鈉成鹽,結晶太細,過(guò)濾困難,本文采用在氯唑西林酸的醋酸丁酯液中補加適量甲醇,使醋酸丁酯液的系統水份均相分布,所得的氯唑西林鈉晶形好,收率由用甲醇醋酸鈉的75%提高到90.57%。參考文獻:[1]諸駿仁,金有豫,曹 文莊,等.臨床用藥須知[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版杜.2001.611.[2]章思規,辛忠.精細有機化工制備手冊[M].北京:科學(xué)技術(shù)文獻出版社,1998.704.. [3] LONGIN WALENDZIAK,JERZY LUSZCZEWSKI,ROMAM LOGWINIENKO,et al. 3- phenyl - 5 - methylisoxazole- 4- carboxylie acid and its derivatives [P]. Pol 89716.1977-07 - 30(CA 89 :43387m).[4]上海 醫藥工業(yè)研兗院技術(shù)情報站編.有機藥物合成手冊[M].上海:上海醫藥工業(yè)研究院,1977. 12-115.[5]上海第四制藥廠(chǎng). 氯唑青霉素前體酸既氯工藝改進(jìn)[J].醫藥工業(yè).1977.(4-5)33-34.[6] 王汝龍,原正平.化工產(chǎn)品手冊●藥物[M].北京:化學(xué)I業(yè)出版社,1998. 11-12.[7] DOYLE F ,PHANSON J C,LONG A A W ,et al. 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Asolution of 3 - (2 - chlorophenyl -- - 5一methylisoxazole - 4 - carbonyl - chwride(6) in 10 ml acetone was added into the suspension of 6-aminopenicilanic acid(6- APA) in 300ml water. The mixture was stirred vigorously for 60 min and butylacetate was then added. After acidification with H2SO, to pH2.0~ 2.5,the mixture became two layers. Thelayer of hutyl acetate was separated and the aq. layer was extraced. After adding CH2OH,the comhindedbutyl acetate - layer was treated with sodium 2 - ethylhexanoate to obtain cloxacillin sodium.Key Words :cloxcilin sodium ;synthesis ;antibiotic中國煤化工MYHCNMHG