丙硫菌唑的合成

第48卷第3期農藥Vol. 48, No.32009年3月AGROCHEMICALSMar. 2009科研與開(kāi)發(fā)丙硫菌唑的合成，王美娟',廖道華，曾仲武r,李超',吳忠信1,楊 芳,師文娟.(1.華東理工大學(xué)制藥工程系,上海200237; 2.浙江禾本農藥化學(xué)有限公司,浙江溫州325008)摘要:以1-氯-1-氯乙?；h(huán)丙烷為起始原料經(jīng)格式反應、縮合反應硫的親電加成反應合成了目標產(chǎn)物丙硫菌唑縮合反應中用水代替DMF做溶劑，提高了嚴率,節約了成本。丙硫菌唑的總收率31.1%，含量99.3%。產(chǎn)物經(jīng)H NMR、MS進(jìn)行了表征。.關(guān)鍵詞:丙硫菌唑;1-氯-1~氯乙?；h(huán)丙烷;殺菌劑;合成中圖分類(lèi)號:TQ460.3文獻標志碼:A文章編號:1006-0413(2009)03-0172-02Synthesis of ProthioconazoleWANG Meijuan', LIAO Dao-hua', ZENG Zhong-wu, L Chao', WU Zhong-xin', YANG Fang', SHI Wenjuan'(1.College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering. East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China;2.Zhejiang Heben Pesticide & Chemicals Co., Lud. Wenzhou 325008, Zhejiang, China)Abstract: Prothioconazole was synthesized from 1-chloro- l-chloro-acetyl-cyclopropane via Grignard reaction, con-densation and ectrophili addition of sulphur powder. The yield was increased and the cost was reduced while waterwas used as solvent instead of absolute DMF in the condensation. The total yield of prothioconazole was 31.1%, andthe content was 99.3%. The products were determined by H NMR and MS.Key words: prothioconazole; 1-chloro-1-chloro-acetyl-cyclopropane; fungicide; synthesis丙硫菌唑(prothioconazole),商品名稱(chēng)Proline、本 文著(zhù)重研究了丙硫菌唑合成工藝,在參考相關(guān)文Input, 化學(xué)名稱(chēng)(RS)-2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-獻13.01的基礎 上.對其合成方法進(jìn)行一定的改進(jìn)。以1-2-羥基丙基-2.4-二-1.2,4-三唑-3- -硫酮,是拜耳公司氯-1-氯乙?；h(huán)丙烷2-氯 氯芐為原料經(jīng)格式反應制得研制的一種廣諧三唑類(lèi)殺菌劑,主要用于防治谷類(lèi)麥2-(1-氯環(huán)丙基)-3-氯-1-(2-氯苯 基)-2-丙醇中間體(1):然后類(lèi)和豆類(lèi)作物等眾多病害。丙硫菌唑為外消旋體,純品該中間體與1.2.4-三氨唑反 應制得2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(1.2,為白色或淺灰棕色粉末狀結晶"。其作用機理是抑制真菌中4-三唑-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇(2),以水代替DMF甾醇的前體-羊毛角醇或24-亞甲基二氫羊毛甾醇14位上的作溶劑，既提高了產(chǎn)率，也節約了成本,并且對后處理脫甲基化作用。丙硫菌唑具有良好的生物毒性和生態(tài)毒方法進(jìn)行了改進(jìn),避免了柱層析操作,使其更有利于工業(yè)化生產(chǎn);最后化合物(2)與硫粉反應得到了目標產(chǎn)物丙性,對人和環(huán)境安全。硫菌唑(3)。合成路線(xiàn)如下:- CH2MgCIHQjKHO, kHO Icl1實(shí)驗(溫度計未校正),Agilent 1200 Series型液相色譜儀。1.1主要試劑和儀器1.2合成方法試劑:1-氨-1-氯乙?；h(huán)丙烷(按文獻[3]制備),2- 12.1 2-1- 氯環(huán)丙綦)3-氯1-2-氯苯基} 2-丙醇()的制備氯-氯芐(工業(yè)品,9%),1,2.4-三氮唑(工業(yè)品,99%),其3.22 g 2-氣-氣芐(0.02 mol)與9 mL乙醚混合置于他試劑均為分析純,乙醚在使用前需進(jìn)行無(wú)水處理。恒壓滴液漏斗中,在三口燒瓶中加入5 mL乙醚,600 mg儀器:ADVANCE 500 Hz核磁共振儀(以TMS做內(0.025中國煤化工2-氯-氯芐的乙醚標),HP 5989A質(zhì)譜儀EIS0 400(EI),SGW X-4顯微熔點(diǎn)儀溶液 ,MHCN M H如,約2 b滴完,滴收稿日期:2008-12-02作者簡(jiǎn)介:王美娟(1982- -).女,河北保定人,碩士研究生， 主要從事農藥合成研究。E-mail : wmj0330@ yahoo com.cno通訊作者:廖道華(1956- ),男,副教授,領(lǐng)士生導師， 主要從事農藥有機合成。Tel: 02164253774 E-mail : liadeus.du.cno173第3期王美娟，等:丙硫菌唑的合成加完畢再回流1 h.降至室溫,將3.83 g(0.025 mol)-氟-1- 1069.1035.972.750 cm ;MS-El(m/;%;344(M"，,氯乙?；h(huán)丙烷的乙醚(20 mL)溶液慢慢滴人其中,約2.5h 1,1)3103)31)801.)220)2)218(71),)滴完,繼續反向4 h后停止,滴入冰醋酸25 mL)的水(20 mL) 121()1217)1518).11(26)0溶液,滴加完畢后靜置分層,分出油層,用乙醚萃取水2結果與討論層,合并有機相,分別用硫酸氫鈉溶液和水洗滌，無(wú)水硫2.1 2-(1-氯環(huán)丙基)-3-氧-1-(2-氯苯基)-2- 丙醇(1)的酸鈉干燥.過(guò)濾,蒸除乙醚,得4.7 g淺黃色油狀液體,收制備方法率83.5%(文獻[4]收率90%)o通過(guò)格式反應制備化合物(1),收率較高，該反應的最MS-El(m/z,%):280(M"),157(8),155(48),153(85),佳工藝條件為n(2-氯-氯芐):in(鎂):n(1-氯-1-氯乙?；?28(30), 126(100), 12549).77(50)。環(huán)丙烷)=1:1.25:1.25。乙醚、鎂屑使用前均需處理。由1.2 2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-1-(2-氟苯于乙醚極易揮發(fā),反應過(guò)程中要適量補加,水解時(shí)的溫度基)-2-丙醇(2)的制備應低于30 C, 以避免副反應的發(fā)生。氮氣保護條件下,在三口燒瓶中加入15 mL水,1.8 g2.2不同堿對合成2-(1-氟環(huán)丙基)-(1,2,4-三哩-1-(0.26 mol) .2,4-三氨唑,0.6 g0.0105 mo)氮氧化鈉,機械基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇(2)的影響攪拌,加熱至80 C,加入0.18 g(.7x 10* mol)四丁基溴化研究發(fā)現反應的最佳溫度為80 C。反應中用的縛酸銨,滴人3.5 g(0.013 mol)化合物().控溫在80 C繼續反應劑不同，得到的結果也有差別。在溫度、反應時(shí)間、7 h,反應完畢后分層,用乙酸乙酯溶解瓶底粘稠物,有投料配比不變的情況下,選用了5種堿作為縛酸劑,緒白色不溶物,過(guò)濾,濾液用無(wú)水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得果見(jiàn)表1。棕色殘留,用熱的石油醚(60~90 C)萃取,冷卻后析出1.96 g白色固體,收率:51.2% .熔點(diǎn):107-108 C(文獻[7]熔點(diǎn)度1 不同縛酸劑下化合物(2)的收率108 C,收率44%)。H NMRSO0 MHz.CD-):8035-0.9、縛酸刑 三乙胺暖酸氫鉀 碳酸鉀氫氧化鉀 氫氧化鈉(m,4H ,CH,CH) ,3.05(d,1H,CH),3.77(d,IH，收率/%_ 20.340.6_50.6_51.2CH,),3.97(d,1H,N-CH).5.00(d,IH,N-CH.).7.23-7.53由表1可知:在選用的堿中,以三乙胺作縛酸劑時(shí)的(m,4H, ArH),7.98(s,1H,Triazole-H)8.31(s,1H，效果最差,不適用于該反應;選用氫氧化鈉氫氧化鉀作Triazole-H)。MS-EI(m/z ,%):312(M),189(3),188為縛酸劑, 都可將反應收率從44%提高到51%左右,但氫(32), 186(100), 128(2).127(6),125(16)。氧化鈉價(jià)格更為低廉,- -定程度上降低了生產(chǎn)成本。1.2.3丙硫菌唑(3)的制備23溶劑及后處理操作對合成2 (1-氟環(huán)丙基)3-(.2,4-三在三口燒瓶中加入3.12 g(0.01 mo)化合物2.2.56g唑 -1-基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇(2)的影響(0.08 mol)硫粉和8 mL DMF,加熱回流18 h,期間向反應文獻中提到的溶劑為DMF,由于1,2,4-三氮唑縛酸劑混合物中持續通入空氣。反應結束后冷卻至室溫,過(guò)均可溶于水,因此改用水做溶劑,在相轉移催化劑四丁基濾,用8 mL DMF洗滌濾淹,得到的有機相減壓濃縮,殘澳化銨的作用下進(jìn)行反應,不僅降低了成本,在-一定程度留物用熱甲苯萃取3次,每次6 mL,合并有機相,用6 mL上 提高了產(chǎn)率。同時(shí),簡(jiǎn)化了后處理操作:DMF沸點(diǎn)較高10%的鹽酸洗滌1次.用10%的氫氧化鈉溶液洗課3次，匍減壓蒸餾,且殘留物用乙酸甲酯溶解后,水洗難于分每次6 mL,得到的堿性水溶液再用熱甲苯萃取。合并有層,產(chǎn)物損失較多;以水做溶劑，反應完畢后靜置即可分機相,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾得棕色油狀物,用熱的層 ,以乙酸乙酯溶解油狀物后進(jìn)-一步提純,不僅減少了產(chǎn)石油醚萃取,得化合物2320 mgo物的損失,而且降低了成本。蒸除乙酸乙酯后得到的棕色在堿性水溶液中加入3.5 mL濃鹽酸,用熱甲苯萃取，黏 稠物,用沸程為60- .90 C的熱石油醚萃取,冷卻后即可析所得甲苯溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾得油狀物,冷出固體, 這樣既避免了柱層析操作,又可以得釗純度較高卻后析出黃色晶體,甲苯電結晶，得白色固體2.24 g,產(chǎn)的產(chǎn)物。率7為727%,含99.3%(HPLC).熔點(diǎn):137-139 C(文獻(6]2.4反應時(shí)間對丙硫菌唑(3)收率的影響熔點(diǎn)138~139 C,收率75%)。該步反應所需時(shí)間較長(cháng),化合物(2)難以完全轉化,在'H NMR(500 MHz,CDCl,):δ =0.78~0.97(m.4H,其他條臨力"「中國煤化工間對收率的影響。CH,CH,),3.19(d,1H.CH2),3.64(d,1H.CH),4.52(d.1H,N-CH2),4.81(d,1H,N-CH).7.21-7.56(m ,4H，TYHCNMH G(3)的收率反應時(shí)間/h“ 121416120ArH),7.87(s,1H,Triazole-H);IR(KBr) v:3437,3138,57.3 64.269.72.761.33015 ,2939,1557,1475,1345,1291,1218,1094，(下轉第201頁(yè))第3期趙東升,等:一種快速測定納米種衣劑淋失率的新方法201種衣劑淋失率的方法,具有速度快,成本低,操作簡(jiǎn)單,Nanotechnology[M]. Handbook of Nanostructured Materials靈敏度、準確度高和容易普及等優(yōu)點(diǎn)。種衣劑中的成分and Nanotechnology, 2000: 579-630.比較復雜,用其他方法測定其淋失率時(shí),干擾較大,而火[10] GRELLIER P. RIVIERE L M, RENAULT P. Transfer andWater-retention Properties of Sed-pelleting Materials[J]. Eu-焰原子吸收法測定金屬鉀元素單一、穩定、抗干擾能力ropean Journal of Agronomy, 1999, 10(1): 57-65.強。并且由于有效組分在水溶液中的穩定性較差,火焰[11] RAMANA s, BISWAS A K, KUNDU s, et al. Effect of Disil-ery Efluent on Seed Germination in Some Vegetable Crops[J].原子吸收法還能克服高效液相色譜法(HPLC)測定在水溶液Bioresource Technology, 2002. 82(3): 273-275.中的溶解淋失率時(shí)不能包括已溶解部分1的弱點(diǎn)。[12] DOWLING A P. Development of Nantechnologies[J]. Ma-參考文獻:terials Today, 2004, 7(12): 30-35.[13)武亞靜,張金香，高廣瑞,等.我國種衣技術(shù)的研究進(jìn)展[].農藥市場(chǎng)信息, 2007(19): 14-16.Surfaces: Silicon Nanowires as Platforms and Templates(J].[14|劉剛. 種衣劑產(chǎn)品登記應用現狀及發(fā)展趨勢簡(jiǎn)析[J].農藥市場(chǎng)Coordination Chemistry Reviews, 2003, 246(1/2): 229-246.信息, 2006(13): 30.2] WOLFGANG G. Bioelectronics and Nanotechnologies[J].[15]劉小林.試論農作物種衣劑和良種包衣技術(shù)[J].宜春學(xué)院學(xué)報:Biosensors and Biclectronics, 1998, 13(6): 723-728.自然科學(xué), 2004, 26(4): 82-84.3] ADAM C, CHRIS W. Nantotechniques and Approaches in[16] MURIEL R, ASMAE A, WILLISON J, et al. Soil DistributionBiotechnology|J]. Trends in Biotechnology, 2001, 19(3): 97-101.of Fipronil and Its Metabolites Originating from a Seed-coated4] BARRY R. Beyond Proteins(J]. Trends in Biotechnology, 1999,Formulation[J]. Chemospherc, 2007, 69(7): 1124-1129.17(8): 311-315.[17]劉鵬飛,劉西莉，張文華,等.殼聚糖作為種衣劑成膜劑應用效果研究[J].農藥, 2004, 43(7): 312-314. 335.Nanotechnology(J]. Disease A Month, 1999, 4511): 453-495.[18]李健強,劉西莉,賈君鎮.三唑酮種衣劑在小麥種表的超微分6] SAHOO S K, PARVEEN s, PANDA J J. The Present and Fuure布及抗脫落淋失研究[J].植物病理學(xué)報, 1998, 28(4): 303-.of Nanotechnology in Human Health Care[J]. Nanomedicine:308.Nanotechnology. Biology and Medicine, 2007, 3(1): 20-31.[191 劉西莉,李健強,劉鵬飛,等.水稻浸種催芽專(zhuān)用種衣劑抗藥劑7] FRANK A. JUNE-WHA R, JEROME P R, et al. New Frontiers溶解淋失效果研究[J].中國農業(yè)科學(xué), 2000, 33(5): 55-59.in Nanotechnology for Cancer Treatment[J]. Urologic (Oncology:[20]黃水忠.魏樂(lè )，楊彩玲.15%福美雙.吡蟲(chóng)啉.烯唑醇懸浮種Seminars and Original Investigations, 2008, 26(1): 74-85.衣劑的RP-HPLC分析[J].農藥, 2008. 47(2): 14-115.8] MICHAEL A w, NGUYEN H T, ADRIAN s M, et al.[21] 白建軍,高仁君,劉西莉,等. -種種衣劑的薄層層析-紫外分Nanomalerials in Soils[]. Geoderma, 2008, 146(1/2): 291-光光度法分析[J].農藥, 1998, 37(2): 25-26.302.責任編輯:李新I9] AMIT L. Chapter 13-Aplications of Micromachining to(上接第173頁(yè))3] STROECH K, BRANDES w, DUTZMANN s, et al. Fungi-由表2可知:反應時(shí)間短,收率偏低;反應時(shí)間過(guò)長(cháng)cidal and Plant Growth-regulating AzolyImethyl-cyclopropyl則副反應較多,收率不僅沒(méi)有提高反而有所降低,因此確Derivatives: us, 4913727{P]. 1990-04-03.4] WINFRIED R, WALTER M. Prodn of Fungicidal Triazole定最佳反應時(shí)間為18 ho .Deriv-namely 2-Chloro: Cyclopropyl-1-chloro: Pheny1-3-3結論triazolyl-2-propanol, from 2-Chloro: Cyclopropy-1-chloro:Benzyl-oxirane: DE, 4030039[P]. 1992-03-26.參考相關(guān)文獻對丙硫菌唑的合成工藝進(jìn)行了研究,以[HIMMLER T, KRAATZ U, KRAMER w, et al. Preparation1-氯-1-氯乙?；h(huán)丙烷為起始原料,經(jīng)格式反應、縮合of Benzyl Ketones and an Oxirane: US, 5146001(P]. 1992-09-08.反應硫的親電加成反應得到了目標產(chǎn)物,反應總收率達6] JAUTELAT M. ERDMAN D. Process for Preparing31.1%,含量99.3%?？s合反應中以水代替DMF作溶劑,Triazolinethione Derivatives: Us, 6172236[P]. 2001-01-09.氫氧化鈉作縛酸劑,降低了生產(chǎn)成本,反應收率提高至[7] KLAUS H, GERD H. New Aolym-ltyl-ycopopy-sacharonn51.2%，而且后處理過(guò)程相對簡(jiǎn)單,減少了產(chǎn)物的損失;Adducts-used as Fungicides against Plasmodio-phonomyctes,Oomycetes, etc., and for Treating Diseases of Rice: DE,同時(shí)對提純方法進(jìn)行了改進(jìn),避免了柱層析的使用。該3942240[P]. 1991-06-27.路線(xiàn)反應條件溫和,產(chǎn)率較高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。8] SCHERKENBECK J, HIMML ER T, STROECH K et al. FungicidalAzolyl-propanol Derivatives: Us, 5216006(P]. 1993-06-01.[1]關(guān)愛(ài)瑩， 李林,劉長(cháng)令.新型三唑硫酮類(lèi)殺菌劑丙硫菌唑[J].農9] JAUTELAT M, ERDMAN D. Method for Producingrie中國煤化工:8[P].2001-03-13.藥, 2003, 42(9): 42-43, 41.[10] JUEdal AzolyImethyl-[2]付慶, 沈德隆,袁其亮.丙硫菌唑合成路線(xiàn)評述[].河南化工,luoYHC N M H G810P]. 19.1-13.32005, 22: 8-10.責任編輯:趙平