透析法改進(jìn)藥物的聚乙二醇前藥化工藝

第44卷第8期應用化工Vol. 44 No.82015年8月Applied Chemical IndustryAug. 2015應用技術(shù)9透析法改進(jìn)藥物的聚乙二醇前藥化工藝陳卓',石蕊",譚李玉',李夢(mèng)琦'(1.西安醫學(xué)院藥學(xué)院,陜西西安710021 ;2.陜西省人民醫院眼科,陜西西安710068)摘要:由聚乙二醇 2000單甲醚琥珀酰亞胺酯及模式化合物磺胺制備磺胺的聚乙二醇2000單甲醚衍生物,通過(guò)透析法進(jìn)行后處理,減少了步驟,提高了收率。關(guān)鍵詞:透析法;聚乙二醇化前藥;后處理中圖分類(lèi)號:TQ 316. 6;TQ 463;R 9文獻標識碼:B文章編號:1671 -3206(2015)08 - 1561 -02Modification through dialysis on mPEG derivativeprocedure to prodrugsCHEN Zhuo' ,SHI Rui2 ,TAN Li-yu' ,L1 Meng-i'(1. College of Pharmaceutical ,Xi' an Medical University ,Xi' an 710021 ,China;2. Shaanxi Provincial People' s Hospital,Xi' an 710068 ,China)Abstract: mPEG2000-SD was synthesized from mPEC2000-NHS and model compounds sulfanilamide.An modificated post-processing was established using dialysis with the benefit of reducing the steps andimproving the yield.Key words :dialysis; PEC derivative; after treatment自1975年Ringsdorf提出聚合物-藥物共連體系較差,效率往往不高。因此,使用PEC對藥物進(jìn)行以來(lái),聚乙二醇( PEG)逐漸成為重要的藥物術(shù)生化術(shù)生 化時(shí)常引人更加活潑的基團對其進(jìn)行活化。聚載體”。PEG 化的藥物由于結構的改變,本身雖然乙二醇單甲醚琥珀酰亞胺酯( mPEC-NHS)可以與藥不再具有原藥物的活性,但在體內特定區域的酶的物中極常見(jiàn)的氨基進(jìn)行反應,反應活性高且條件溫作用下,可以重新裂解出原藥物,產(chǎn)生活性及靶向和,得到了廣泛的應用。但目前文獻中所報道的衍性,此類(lèi)藥物稱(chēng)為PEG化前藥。PEG化前藥不僅具生化工藝常涉及反復重結晶及柱層析(45],且收率有良好的水溶性和生物相溶性[2],且由于其能夠阻較低,成為了此類(lèi)研究的瓶頸。礙血漿成分的吸附,使PEG化前藥在體循環(huán)中可以本研究擬采用透析法對后處理工藝進(jìn)行改進(jìn)，“隱形”于網(wǎng)狀內皮系統的攝取,從而提高其生物利并使用典 型的氨基藥物磺肢(SA)為模式化合物,與用度。藥物的PEG前藥化還可以使原本的小分子聚乙二醇2000單甲醚琥珀酰亞胺酯(mPEG2000-藥物轉化為高分子前藥,由于高分子藥物難以通過(guò)NHS)合成mPEG2000-SA。角膜等生理屏障吸收'],從而使其在不改變其活性1實(shí)驗部分的前提下不跨過(guò)角膜等生理屏障,以大幅減輕其局.1 試劑與儀器部使用時(shí)的全身副作用。單甲醚聚乙二醇2000琥珀酰亞胺琥珀酸酯PEG化前藥通過(guò)將藥物與PEG或單端甲基( mPEG2000-NHS) ,化學(xué)純;磺胺、DMAP、DMSO(使PEG通過(guò)共價(jià)鍵偶聯(lián)的方式制備。然而,藥物的用前經(jīng)500 C活化的4A分子篩浸泡除水);硅膠HPEC衍生化反應如果僅靠其端基的羥基作為反應等試劑均為分析純;雙蒸水?；鶊F,由于PEG的分子質(zhì)量較大,兩端的羥基活性BRUKERTENSOR27型傅里葉變換紅外光譜收稿日期:2015-03-22修改稿 日期:2015-05-14中國煤化工基金項目:陜西省自然科學(xué)基礎研究計劃項目(2014]M4167);2014年CNMH G1練計劃項目(201411840019) ;陜西省2014年省級大學(xué)生創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)訓練計劃項:MYH作者簡(jiǎn)介:陳卓( 1985- ),男,陜西西安人，西安醫學(xué)院講師,從事藥物化學(xué)研究工作。E - mail:chenzhuo imm@ 126. com.1562 .應用化工第44卷儀;UV-1780型紫外分光光度計; FD-1000型冷凍千滴人,滴畢升溫至50 C ,反應24 h。將反應液傾入燥機;PSL-1810型磁力攪拌低溫槽。50 mL水中,混勻后加入截留分子量為2 000透析袋1.2 磺胺聚乙二醇單甲醚前藥的制備中，透析4 d。期間每隔24 h更換外液一次,外液使稱(chēng)取磺胺3.5 g (20 mmol)、 DMAP 0.6 g用TIC檢測磺胺殘留,至無(wú)磺胺檢出后停止透析。(5mmol)于10mLDMSO中,攪拌下將溶有將袋內液體經(jīng)磁力攪拌低溫槽凍結2 h,冷凍干燥，mPEG2000-NHS 8 g (4 mmol)的10 mL DMSO溶液得白色粉末6.5 g,收率76%。,NH:DMAP60是。如QNH:mPEG2000-SAn=44通過(guò)透析法與大分子的產(chǎn)物分離。該工藝的另一項2結果與討論優(yōu)勢是反應可以使用溶解度較好但熔點(diǎn)高不易除去2.1磺胺聚乙二醇 單甲醚前藥的紅外表征產(chǎn)物經(jīng)傅里葉變換紅外光譜與mPEG-NHS相的DMSO為溶劑,反應后不必處理,在透析時(shí)一并比較發(fā)現:其2 888. 46 cm-'處極強的PEC CH2的除去。C- -H峰未變,3 426. 79 cm '處增加磺胺中一-NH2與3結論苯環(huán)共軛產(chǎn)生強吸收峰;1 700~1 800 cm -1新出現以聚乙二醇2000單甲醚琥珀酰亞胺酯模式化的兩峰為苯環(huán)碳碳雙鍵伸縮峰及酰胺C=0伸縮合物磺胺為原料,76%的收率制備了聚乙二醇2000峰,其向高波數移動(dòng)是由于苯環(huán)上的磺?；娮訂渭酌鸦前?mPEGSA),并通過(guò)透析法將該反應?；鶊F,并與新出現的1532.61 cm -'處的酰胺I帶吸用的復雜后處理工藝減少為一步,從而提高了收率。收峰相呼應;新出現的649.38cm-處的吸收峰是參考文獻:磺胺中對取代苯的特征區,并與1900 cm-'左右的苯環(huán)C- -H彎曲振動(dòng)的弱峰呼應。這說(shuō)明磺胺已與[1] Ringsdorf H Structure and properties of phamacologicallyactive polymers[J].J Polym Sci Polym Symp,1975,51:mPEG連接得到目標產(chǎn)物。135-153.2.2后處理工藝在藥物的聚乙二醇衍生化反應工藝中,產(chǎn)物的[2] Haris J M. Introduction to biotechnical and biomedical ap-plications of poly ( ethylene gyo) [C]//Poly ( ethylene分離是關(guān)鍵。但由于PEG的分子量大,含有PEG .glycol)Chemistry. New York :Plenum Press ,1992:1-14.的各種雜質(zhì)與產(chǎn)物的物理化學(xué)性質(zhì)往往由PEG主[3] 嚴 忠勤,鐘裕國,溫玉明.趨淋巴抗癌藥絲裂霉素右旋導,顯得十分類(lèi)似。使其不論由重結晶、硅膠柱層糖酐偶聯(lián)物的合成及生物學(xué)性質(zhì)的研究[J].中國藥析,葡聚糖凝膠層析分離都十分困難,需反復進(jìn)行，物化學(xué)雜志, 199 ,4(9) :240-244.導致收率降低。本研究使用透析法進(jìn)行后處理,反[4] 葉海,張燦, 沈文斌,等.燈盞乙素聚乙二醇前藥的合應時(shí)使磺胺大大過(guò)量(摩爾比5:1),使mPEC-NHS成與表征[J].中國天然藥物,2006 ,4(4) :283-285.全部轉化為mPEG-SA,由于聚乙二醇衍生化研究中[5] 鄧家欣,蔡正艷,陶濤.聚乙二醇單甲醚琥珀?；腚装彼岬暮铣蒣J].中國醫藥工業(yè)雜志,2009,40(5):所使用的藥物常為已有成熟工藝的藥物,故這種合331-333.成策略是合理的。反應剩余的SA與DMAP都可以中國煤化工MHCNMH G.