聚乙二醇二丁二酸酯的合成

第22卷第2期中國科技核心期刊2011年3月CHEMICAL RESEARCHhxyj@henu.edu.cn聚乙二醇二丁二酸酯的合成李殿秀13,袁保重2…3,馬金飛13,王平安3,邱禎13,代本才3,趙永德(1.河南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,河南開(kāi)封475004;2.河南工業(yè)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,河南鄭州4500013.河南省科學(xué)院化學(xué)研究所,河南鄭州450002)摘要:聚乙二醇在藥物合成上有很廣泛的用途,但其端羥基的活性相對較低,直接應用受到限制.若將羥基活化為羧基則可以擴大其應用范圍;尤其是在合成二聚物時(shí),將疏水鏈換成親水的聚乙二醇二丁二酸酯鏈可以增加橋鏈的親水性,為此,以聚乙二醇、丁二酸酐為反應物,以吡啶為溶劑,分別合成了一縮二乙二醇二丁二酸酯二縮三乙二醇二丁二酸酯、三縮四乙二醇二丁二酸酯關(guān)鍵詞:聚乙二醇;丁二酸酐;吡啶;合成中圖分類(lèi)號:O623.2文獻標志碼:A文章編號:1008-1011(2011)02-0006-03Synthesis of polyethylene glycol disuccinateLI Dian-xiu" 2, YUAN Bao-zhong MA Jin-fei, WANG Ping-an.3QIU Zhen, DAI Ben-cai, ZHAO Yong-de(1. College of Chemistry and Chemical Engineering, Henan University, Kaifeng 475004, Henan, China2. College of Chemistry and Chemical Engineering, Henan Polytechnical University, Zhengzhou 450001, Henan, China3. Institute of Chemistry, Henan Academy of Sciences, Zhengzhou 450002, Henan, China)Abstract: Polyethylene glycol (PEG) is widely applied to synthesize drug. However, its directapplication is limited due to low activity of terminal hydroxyl groups. This means that the application field of Peg can be extended under the condition that the hydroxyl groups are conver-ted to active carboxyl groups, Particularly, it is feasible to enhance the bridge chain's hydrophilicity when substituting hydrophobic chain with hydrophilic chain during the synthesis of thepolymers. Therefore, diethylene disuccinate, triethylene disuccinate and tetraethylene disucci-nate were synthesized by using PEG and succinic anhydride as the starting matKeywords: polyethylene glycol; succinic anhydride; pyridine; synthesis聚乙二醇作為一種兩親性聚合物既可以溶于水,又可溶于大多數有機溶劑具有生物相容性好、性質(zhì)穩定、無(wú)副作用、免疫原性低等特點(diǎn),當聚乙二醇偶聯(lián)到藥物分子或藥物表面時(shí),可以將許多優(yōu)異性能賦予被修飾的物質(zhì),改變它們在水溶液中的生物分配行為和溶解性,在其修飾的藥物周?chē)a(chǎn)生空間屏障,減少藥物的酶解,避免在腎臟的代謝中很快消除,并使藥物能被免疫系統的細胞識別.聚乙二醇常用來(lái)修飾蛋白質(zhì)、多肽、脂質(zhì)體和小分子有機物等藥物材料.聚乙二醇端基是反應活性較低的羥基,只能在較激烈的條件下與其他基團發(fā)生反應,易破壞被修飾物,實(shí)際應用時(shí)常需先進(jìn)行活化.聚乙二醇傳統活化方法有氧化酯化法等口.由于羧酸的羧基化學(xué)性質(zhì)比較活潑,可以轉變?yōu)轷ヵ０孵Ｂ群退狒纫幌盗谢衔?所以在合成上用途很廣.把聚乙二醇活化為羧基在合成上具有重要應用意的一元物酸的反應非常多元羧酸的反應相對少些-8,二元羧酸中有兩個(gè)可解離的氫,中國煤化工此二元羧酸作為聚體的中間物應用前景非常廣,文獻報道用丁二酸酐和聚CNMHG9),本文作者采用收稿日期:2010-11-22.者簡(jiǎn)介:李殿秀(1979-)男碩士生,主要從事膽酸和環(huán)糊精術(shù)生物研究.E-mail:dianxiul@163.com李殿秀等;聚乙二醇二丁二酸酯的合成丁二酸酐對分子量小的聚乙二醇進(jìn)行活化,制得了聚乙二醇二丁二酸酯,并經(jīng)結構分析證實(shí),除端基發(fā)生改變外,沒(méi)有在聚乙二醇分子鏈上引入其他基團,從而避免影響被修飾物的活性聚乙二醇二丁二酸鏈相對于烷基鏈來(lái)說(shuō)親水性比較強,用其連接二聚物時(shí)可以增加親水性. Carolyn A等用烷基二酰氯與兩分子單(6氨基6去氧)P環(huán)糊精反應生成二聚酰胺環(huán)糊精,該系列化合物對客體分子鍵合能力一般隨著(zhù)主體橋鏈長(cháng)度的增加而逐漸減弱.若烷基換成聚乙二醇二丁二酸鏈,可以增加其對客體分子的鍵合能力,親水性大大增加作者研究了聚乙二醇酸酯的合成,以期增加二聚物鏈的親水性,這些化合物通過(guò)HNMR、IR和MS等方法確認結構.具體合成路線(xiàn)如圖1所示65℃圖1聚乙二醇二丁二酸酯的合成Fig. 1 Synthesis of polyethylene glycol disuccinate1實(shí)驗部分1.1試劑與儀器一縮二乙二醇、二縮三乙二醇(國藥集團化學(xué)試劑公司),三縮四乙二醇(天津 Alfa-Aesar試劑有限公司),丁二酸酐(上海晶純實(shí)業(yè)有限公司阿拉丁試劑)吡啶(AR),乙醚(AR); Bruker ace-300型核磁共振儀(TMS為內標), Perkin-Elmer FT-IR1750型紅外光譜儀, Bruker Esquire300型質(zhì)譜儀,X-4型數顯顯微熔點(diǎn)測定儀(溫度未經(jīng)校正)1.2目標化合物的合成1.2.1二乙二醇二丁二酸酯的合成縮二乙二醇1.06g(10mmol)溶于30mL吡啶中,磁力攪拌下加入丁二酸酐2g(20mmol),65C下反應2d.產(chǎn)物用乙醚萃取(30mL×3),去除未反應的丁二酸酐,旋蒸掉溶劑吡啶,50℃下真空干燥1d得白色固體2.78g,收率為90.8%,mp163~165℃.IR(KBr),v/cm:3453(O- H acid),1727(C=Oester).H NMR(300 MHz, DMSO)8:2.42-4.14(16H,-CH2), 12 17(2H, -COOH). MS (LC-MS)m/z:328.6(M+23 for Na)1.2.2三乙二醇二丁二酸酯的合成二縮三乙二醇1.50g(10mmol)溶于30mL吡啶中,磁力攪拌下加入丁二酸酐2g(20mmol),65℃下反應2d.產(chǎn)物用乙醚萃取(30mL×3),去除未反應的丁二酸酐,旋蒸掉溶劑吡啶,50℃下真空干燥1d得白色固體3.12g,收率為89.1%.mp154~156℃.IR(KBr),vcm-:3448(O- H acid),1732(C=0ester).H NMR(300 MHz, DMSO)&: 2. 41-4. 12(20H, -CH2 ), 12 16(2H, -COOH). MS (LCMS)m/z: 372.6(M+23 for Na)1.2.3四乙二醇二丁二酸酯的合成三縮四乙二醇1.95g(10mmol)溶于30mL吡啶中,磁力攪拌下加入丁二酸酐2g(20mmol),65℃下反應2d.產(chǎn)物用乙醚萃取(30mL×3),去除未反應的丁二酸酐,旋蒸掉溶劑吡啶,50℃下真空干燥1d得白色固體3.50g,收率為886%.mp148~150℃.IR(KBr),v/cm1:3486(0- H acid),1732(C-0ester). H NMR(300 MHz, DMSO)&: 2. 624. 29(24H, -CH,),12 17(2H, -COOH). MS(LC-MS)m/z:416.6(M+23 for Na)2結果與討論中國煤化工2.1反應條件CNMHG文獻報道馬來(lái)酸酐和聚乙二醇反應時(shí)需要氮氣保護且溫度需要達到170℃,通過(guò)多次實(shí)驗發(fā)現:對于小分子量的聚乙二醇和丁二酸酐的反應可不用氮氣保護.溫度過(guò)低會(huì )使反應時(shí)間過(guò)長(cháng),而且不能保證反應順8化學(xué)研究2011年利進(jìn)行,生成聚乙二醇單丁二酸酯與聚乙二醇二丁二酸酯的混合物;溫度過(guò)高對反應收率增加不大,當丁酸酐和聚乙二醇的摩爾比大于2:1時(shí)收率提高不明顯但產(chǎn)物純度很低.實(shí)驗證明:聚乙二醇和丁二酸酐在65C下反應時(shí)間充足時(shí)就可以實(shí)現目標化合物產(chǎn)率和純度的最優(yōu)化2.2目標化合物的結構表征IR;經(jīng)傅里葉紅外檢測儀檢測,3400cm-處有羥基峰,1730cm-處有羰基峰存在,說(shuō)明接上了羧基HNMR:目標化合物氫分子中的的數目正好與預測分子結構相符,在12.15左右出現氫化學(xué)位移,說(shuō)明有羧基存在、接上了丁二酸酯端基熔點(diǎn):隨著(zhù)聚乙二醇二丁二酸酯的乙二醇數目的增加熔點(diǎn)逐漸降低,這也符合二酸的熔點(diǎn)規律3結論聚乙二醇二丁二酸酯的最佳合成條件是:反應溫度65℃,反應時(shí)間2d,丁二酸酐和聚乙二醇的物質(zhì)的量之比為2:1,在此條件下收率達到88.5%以上,通過(guò)質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜和熔點(diǎn)測定,表明合成的聚乙二醇二丁二酸酯確實(shí)接上了丁二酸酯端基.作為活化后的聚乙二醇二丁二酸酯鏈今后可以廣泛應用于二聚物的合成上參考文獻:[1]李先紅,崔萍,劉榛榛.雙端羧基聚乙二醇的合成[J].化學(xué)與生物工程,2005,10:42-43[2] NERISSAV V, ANTHONY V, ROBERT P D. Targeting gallium to cancer cells through the folate receptor [J].Drug[3] HYUK SY, TAEG P. 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