2-甲氧羰甲基-苯并吡嗪的聚乙二醇支載合成研究

第32卷第3期湖北大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)Vol. 32 No. 32010年9月Journal of Hubei University( Natural Science)Sep.，2010文章編號: 1000- 2375(2010)03 - 0307 - 032-甲氧羰甲基-苯并吡嗪的聚乙二醇支載合成研究馮春，晏曉清,盧翠芬,楊桂春(湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,湖北武漢430062)摘要:利用聚乙二醇(PEG)作為可溶性聚合物載體,經(jīng)過(guò)3步反應支載合成2甲氧羰甲基苯并吡嗪,總產(chǎn)率68%,反應條件溫和.后處理簡(jiǎn)單.產(chǎn)物經(jīng)紅外、核磁分析,所得數據與其結構相吻合.關(guān)鍵詞:聚乙二醇;支載;合成;苯并吡嗪.中圖分類(lèi)號:O625.7文獻標志碼:A1引言苯并吡嗪是一類(lèi)重要的雜環(huán)化合物,具有抗菌、抗病毒和抗腫瘤等生物活性[-2],如2-甲基-N,N'-二氧苯并吡嗪的3號位被氨基、脒基、酰肼或酯基取代后具有殺菌性[3,因此苯并吡嗪及其衍生物的合成備受關(guān)注,其主要的合成方法是鄰苯二胺與乙二醛或其類(lèi)似物的縮合[45]和1,5-二烷基-1,2,5-三氮雜衍生物的熱聚合[67],其中絕大多數涉及的是苯并吡嗪或二甲基苯并吡嗪的合成，而苯并吡嗪酯的合成研究極少,產(chǎn)率很低[8].基于聚乙二醇(PEG)作為可溶性聚合物載體的優(yōu)點(diǎn)[9-10]和我們開(kāi)展了系列PEG支載有機合成的研究1-13]1 ,我們將PEG3400與r氯取代的麥德魯姆酸反應,制備PEG支載的γ-氯代β羰基酯,再與鄰苯二胺進(jìn)行液相反應,得到了PEG支載的2-甲氧羰甲基苯并吡嗪,在NaCN的甲醇溶液中解脫得2-甲氧羰甲基苯并吡嗪5(Scheme1).ypoNH2-OH_i ia1% NaCN/CH;OH=PEG34005Scheme 12-甲 氧羰甲基苯并吡嗪的液相支載合成2實(shí)驗部分2.1主要儀器熔點(diǎn)儀:WRSIA數位熔點(diǎn)儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司,溫度計未經(jīng)校正;TLC紫外檢測儀:河南予華儀器有限公司,254nm紫外光照射;紅外光譜儀:PESpectrumOne型紅外光譜儀，NaCl-單晶涂片;核磁共振儀: INOVA( 600 MHz),'H NMR(600 MHz), 18C NMR( 150 MHz) ,CDCl:為溶劑, TMS(0.03%)為內標.中國煤化工2.2試劑處理無(wú)水甲醇:碘引發(fā)鎂屑回流干燥;二MYHCNMHG燥;四氫呋喃:鈉絲回流干燥.收稿日期: 2009-07- 16基金項目:湖北省自然科學(xué)基金(2007ABA031)資助作者簡(jiǎn)介:馮春(1984 -),男,碩士生;楊桂春，通信作者. Email: yangguichun@ hubu. edu. cn308湖北大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)第32卷2.3 實(shí)驗步驟2.3.1 r 氯取代的麥德魯姆酸2的合成在250 mL圓底燒瓶中依次加入干燥CH2Cl2 (80 mL) ,吡啶(16.1 mL,0.2 mol)和麥德魯姆酸(14.4 g,0. 1 mol),冰鹽浴攪拌下,緩慢滴加氯乙酰氯(9.5 mL,0. 12 mol).滴加完畢,先在冰鹽浴下反應1 h,再在室溫下反應1 h,經(jīng)TLC檢測反應完畢后,反應液依次用17%的鹽酸中和至中性、飽和食鹽水(50mLX2)洗滌除去未反應的麥德魯姆酸、水相用CH2Cl2萃取(50mLX3),合并有機相并用無(wú)水MgSO.干燥，過(guò)濾,減壓除去CH2Cl2,殘余物用少量丙酮溶解，加水重結晶,過(guò)濾,水洗,干燥得淺黃色片狀晶體2(17.36 g,78. 9%),mp 82~83 °C(文獻值4081~83 °C).H NMR(CDCl:) 8:15. 554(s,1H,OH),4.887(s,2H,CH2),1. 769(s,6H,CH,).2.3.2PEG支載的r氯取代的β羰基酯3的合成在150 mL圓底燒瓶中依次加人PEGs00(10. 00 g,5. 88 mmol端羥基)、化合物2(5. 19 g,23. 5 mmol)和干燥的THF(50 mL) ,加熱回流過(guò)夜.減壓除去THF ,將殘余物溶解于干燥的CH2Cl2 (10 mL)中,劇烈攪拌下加人冰的無(wú)水乙醚(500 mL)重結晶,過(guò)濾,用冰的無(wú)水乙醚洗滌固體直至TLC( MeOH:CH2Cl2 = 1:10,V/V)檢測無(wú)雜質(zhì),真空干燥得黃色固體3(9.77 g,92%). IR(cm-1):2 885. 04,1 733. 12,1 646. 95,1 467.34,1 112. 18.2.3.3 PEG 支載的2-甲氧羰甲基-苯并吡嗪4的合成將3(5.00 g),鄰苯二胺(0.45 g,4. 12 mmol)溶于干燥CH:OH(30 mL)中,回流過(guò)夜.減壓除去溶劑,殘余物溶解于干燥的CH2Cl2(5 mL),用冰的無(wú)水乙醚(250 mL)重結晶,過(guò)濾,再用冰乙醚、冰乙醇分別洗滌固體至TLC(EA:PE=1:4,V/V)檢測顯示產(chǎn)物中無(wú)雜質(zhì).真空干燥得黑色固體4(4.5 g,88%). IR(cm 1):2 884. 57,1 750. 95,1 731. 90,1 640. 38,1 467.03,1 115. 25;'H NMR(CDCl;) 8:8. 879(s,1H),8. 124~8. 079(m, 2H),7.781~7.769(m,2H),4.108(s,2H),3. 733~3.320( m,2n(CH2)).2.3.4 2-甲氧羰甲基-苯并吡嗪5的合成將4(4.0g)溶于1%NaCN/CH3OH(30 mL)中,室溫攪拌過(guò)夜.減壓去甲醇,殘余物溶解于干燥的CH2Cl2(5mL),用冰的無(wú)水乙醚(250mL)重結晶,過(guò)濾,收集濾液,除去乙醚得5的初產(chǎn)品,柱層析(EA:PE=1:9,V:V)得淺黃色油狀物5(0. 18 g,84%). IR(cm-1) 1 750. 95,1 731. 90,1 640. 38,1 467. 03;' H NMR(CDCl3) 8:8. 879(s,1H),8.126~ 8.066(m,2H),7. 786~7. 765(m,2H),4. 111(s,2H), 3.376(s, 3H);'CNMR(CDCl3) 8: 169.968, 149. 656,145.766,141. 990,141. 455, 130.223, 129.780,129. 184,129. 066,52. 447,41. 978.3結果與討論3.1 PEG 支載的2-甲氧羰甲基苯并吡嗪的合成我們注意到， 當β羰基酯類(lèi)化合物與鄰苯二胺在室溫下反應時(shí)有副產(chǎn)物生成且費時(shí)較長(cháng)[8],鑒于此我們選擇回流溫度.實(shí)驗證實(shí)該條件下所得產(chǎn)物專(zhuān)-一，且僅需8 h反應即可完全.3.2該合 成方法的優(yōu)點(diǎn)以PEG作為可溶性載體既具有固相反應產(chǎn)物易分離純化、載體可循環(huán)使用的特點(diǎn)，又具有經(jīng)典液相的均相反應、反應進(jìn)程可用常規分析方法檢測、反應終產(chǎn)物容易解脫等優(yōu)點(diǎn),發(fā)展了一種新的、高選擇性、高產(chǎn)率的合成2-甲氧羰甲基苯并吡嗪的方法.4結論乙醇的類(lèi)似物與r氯取代的麥德魯姆酸進(jìn)行親核取代，使麥德魯姆酸開(kāi)環(huán)得到PEG支載的r氯取代的-β羰基酯,再經(jīng)由縮合、酯交換反應即得2-甲氧羰E中國煤化工程中,PEG鍵合的產(chǎn)物在CH2Cl和THF等溶劑中可溶,進(jìn)行均相反應,反應MHCNMHG的乙醚中不溶,利用此性質(zhì),可使PEG鍵合的產(chǎn)物沉淀,經(jīng)乙醚反復洗滌除去過(guò)量小分子試劑或雜質(zhì),極大地簡(jiǎn)化了產(chǎn)物的分離純化,具有固相合成的特點(diǎn)，同時(shí)可用IR、'HNMR和TLC等方法監測分離純度和鑒定產(chǎn)物結構而無(wú)需將產(chǎn)物與載體切斷,克服了固相反應的不足并具有經(jīng)典液相反應的特點(diǎn)運用此方法,成功合成了2-甲氧羰甲基苯并吡嗪,總產(chǎn)率為68%,終產(chǎn)物經(jīng)紅外、核磁分析,所得數據與其結構相吻合.第3期馮春等:2-甲氧羰甲基苯并吡嗪的聚乙二醇支載合成研究309參考文獻:[1] Sakata G, Makino K, Kurasawa Y. Recent progress in the quinoxaline chemistry synthesis and biological activitity[J].Heterocycles, 1988,27 : 2481-2515.[2] Andres J, Belen Z, Ibnacio A.et al. Synthesis of new quinoxaline -2 -carboxylate 1, 4- dioxide derivatives as anti-Mycobacterium tuberculosis agents[J]. J Med Chem, 2005, 48:2019-2025.[3] Katritzky A R, Boulton A J. Quinoxaline chemistry:developments 1963- 1975[J]. Adv Heterocyel Chem, 1978,22:367-431.[4] Subba Rao K V, Subrahmanyam M. A novel one step photocatalytic synthesis of 2 -methyl quinoxaline from o-phenylenediamine and propyleneglycol over TiO2 / zeolite mediated system[ J]. Chem Lett, 2002,(2): 234-235.[5] Venuti M C. 2,3- Dihydroxy- 1 ,4 dioxane:A stable synthetic equivalent of anhydrous glyoxal [J]. synthesis, 1982:61-63.[6] Shigeo W, Yuichi T, Yoshio O, et al. The photochemical behavior of phthalaine and quinoxaline in acidified alcohols[J]. Bull Chem Soc, 1974,47:1257-1262.[7] McNab H. The thermolysis of polyazapentadienes[J].J Chem Soc. (Perkin I ),1980:2200 2204.[8] Puebla P, Honores Z, Medarde M, et al. A convenient method for the synthesis of Six membered heterocyclicenaminones[J].J Heterocyel Chem, 1999 , 36: 1097- 1099.[9] Parrick H Y, Kim D. Soluble polymer supprted synthesis[J]. J Acc Chem Res, 2000, 33:546-554.[10]楊桂春,陳祖興,張照軍.可溶性聚合物支載合成下合成小分子化合物[J].湖北大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版,2001,23:346- 352.[11] Chen Z X, Yue G Z. Synthesis of a library of indolizines using poly( ethylene glycol) as soluble support[J]. synlett,2004,(7):1231-1234.[12] Yue G Z, Wan Y D. Synthesis of a library of benzoindolizines using poly( ethylene glycol) as soluble support[J].Bioorg Med Chem Lett, 2005,15: 453-458.[13] Peng H D,Huang Y L, Yang J H. Traceless synthesis of 3-N-substituted-2- thioxo- quinazoline-4-ones on solublepolymeric support[J]. Comb Chem High Throughput Screening, 2007 ,( 10) :257-260.[14] Gyorgy T,Tivadar T, Iliko B. Synthesis of 5-( 2 chloroalkyl )-2, 2 -dimethyl-1, 3 dioxane-4, 6 diones [J]. SynthCommun, 2002 , 23: 3659- 3665.Synthesis of 2-( methoxy-carbonylmethyl )-benzopyrazine usingpoly( ethylene glycol) as soluble supportFENG Chun，YAN Xiaoqing, LU Cuifen, YANG Guichun(School of Chemistry and Chemical Engineering, Hubei University, W uhan 430062 ,China)Abstract:2-( Methoxy carbonylmethy)- Benzopyazine was synthesized using Poly( ethylene glycol)(PEG) as a soluble support via 3 steps,and the overall yield was 68%. The structure of the targetmolecule was detected by IR and NMR, and the spectrum result was consistent with the molecularstructure.Key words: poly( ethylene glycol); supported; synthesis; benzopyrazine(責任編輯胡小洋)中國煤化工MHCNMHG