利血生的合成

第12卷第2期漯河職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報Vol.12 No.22013年3月Joumal of Luohe Vocational Technology CollegeMar. 2013doi : 10.3969/j. issn. 1671 -7864.2013. 02. 040利血生的合成王艷霞(駐馬店職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南駐馬店463000)摘要:以鈉、乙醇鈉/石油醚為反應體系,苯乙酸乙酯與甲酸乙酯縮合,再與 L半胱氨酸鹽酸鹽環(huán)合制得利血生?？偸章?9.83%。該工藝反應條件溫和,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:利血生;a-甲?；揭宜嵋阴?合成中圖分類(lèi)號:G710文獻標識碼:A文章編號:1671-7864(2013 )02 0100-02( V)環(huán)合生成I(圖1)。 簡(jiǎn)化了合成工藝,減少了三廢排1利血生概況放,且產(chǎn)物不需要精制,溫和的反應條件更適合工業(yè)化大利血生( I ),又名利可君、L-天冬酰胺酶,化學(xué)名為生產(chǎn)。2-(a-苯基-a-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸,作為- -種典型的噻唑烷羧酸類(lèi)升白細胞藥,有促進(jìn)細胞氧化鈉、乙醉鈉石油醚30-35C/6h還原代謝,增強骨髓造血功能的作用。用于防治由于放射m性照射、化學(xué)藥物等各種原因所引起的白細胞減少癥及血小板減少癥、再生障礙性貧血等。白細胞通過(guò)吞噬和產(chǎn)生抗體等方式來(lái)抵御和消滅人or乙醇/水限旅鉀。侵的病原微生物,是機體防御系統的--個(gè)重要組成部分。25- 30C/4b當外周血白細胞( WBC)總數持續低于4.0x 10%/L,稱(chēng)為H2白細胞減少癥"。當白細胞嚴重減少時(shí),人體會(huì )發(fā)生嚴重的難以控制的感染,會(huì )危及到人的生命。白細胞減少可由DH遺傳性獲得性、家族性等原因引起,其中獲得性占多數?；瘜W(xué)藥物、毒素、放射線(xiàn)、感染等均可導致白細胞減少,其N(xiāo)H中以藥物引起者最為常見(jiàn)2。盡管藥物性粒細胞減少癥的最佳治療方案是停止用藥,但某些臨床情況有時(shí)卻是必須堅持用藥,例如抗癲癇藥物。促白細胞增生藥的種類(lèi)較多,有血液制品、蛋白同化激素、生物制劑等。各種藥物對于治療因骨髓粒細胞生成障礙而引起的白細胞減少,具有不同的療效。利血生臨床圍1利血生的合成路線(xiàn)數十年無(wú)明顯不良反應(-3) ,療效經(jīng)過(guò)長(cháng)期的檢驗早已深2實(shí)驗部分人人心,另外,相對低廉的價(jià)格也是它數十年來(lái)常用不衰的原因。2.1 試劑及儀器文獻報道利血生的合成路線(xiàn)有多種。其中,制備中間試劑:苯乙酸乙酯、甲酸乙酯、L半胱胺酸鹽酸鹽、醋體a-甲?；揭宜嵋阴? IV )是整個(gè)合成反應的關(guān)鍵步酸鉀石油醚、無(wú)水乙醇等,均為國產(chǎn)工業(yè)品。驟,本文在文獻(6-8]的合成方法基礎上,以鈉、乙醇鈉/石儀器:L340117型數字熔點(diǎn)測定儀、TE1502S型電子天油醚反應體系代替鈉/乙醚制備合成中間體IV;用乙酸鉀平、BrukerDPX-400MHz核磁共振儀、Hitachi270-50型調節環(huán)合反應體系酸堿度,在室溫下與L半胱胺酸鹽酸鹽紅外光譜儀、中國煤化工YHCNMHG收稿日期:2012 -09-21作者簡(jiǎn)介:王艷霞(1979),女,駐馬店職業(yè)技術(shù)學(xué)院助教,主要研究方向:新藥合成。第2期王艷霞:利血生的合成1012.2 ax-甲?；揭宜嵋阴? IV )的合成雜質(zhì),從而無(wú)需多次洗滌和重結晶,收率得到了進(jìn)- 步的250ml干燥的三口圓底燒瓶,加入2. 8g(0. l2mol)金提高,且得到的產(chǎn)品純度較高,無(wú)需精制。經(jīng)改進(jìn)后的工屬鈉(或8.1g乙醇鈉)和100mL石油醚，加入16. 4g藝具有安全高效操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。(0. 1mol)苯乙酸乙酯( I)。攪拌保溫至30%C ,緩慢滴加4結論11. 4g(0. 15mol)甲酸乙酯( M) ,保持30C -35C反應6h。冰鹽水冷卻,攪拌下滴加10%稀鹽酸(w/w)調pH至1,整結合我國工業(yè)原料和生產(chǎn)工藝工業(yè)化可行性,確定經(jīng)個(gè)過(guò)程保持溫度在59C - 10C,靜置分離。有機相用環(huán)合、縮合兩步反應，制得產(chǎn)物I。經(jīng)過(guò)我們改進(jìn)后的工100mL水洗滌-次， 100mL飽和食鹽水洗滌一次, 靜置分藝,反應步驟少,減少了三廢排放,且三廢易于收集處理;離。有機相加入10g無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,回收石油醚。反應條件溫和,對設備的要求不高,操作簡(jiǎn)單方便,安全可油泵臧壓蒸餾,收集729 -75C餾分(文獻14.)72C -靠;收率高,重現性好,且得到的產(chǎn)品純度高,不需要再精75C/80Pa- 70Pa; 110C - 120C/4kPa - 3kPa),得到制,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。17. 3g無(wú)色油狀物V ,收率90. 0%。2.3 利血生( I )的合成500mL三口圓底燒瓶中,加入17.6 g(0. 1mol) V、參考文獻:1] FoshkinV. G , Kovaleva. N. s. ,Naidis. F. B. ,et. al. Improvement of9.8g(0. 1mol)乙酸鉀、水100 mL,攪拌溶清。緩慢滴加溶the technological process in leucogen syntheis[J]. Khim - Farm,于120mL乙醇的21.1g(O. 11mol)IV。滴畢,室溫下攪拌1976 ,10(8):106 - 107.4h。過(guò)濾,濾餅分別用50mL純化水、10mL石油醚洗滌一[2]張之南。 協(xié)和血液病學(xué)[M].北京:中國協(xié)和醫科大學(xué)出版社, .次。干燥,得白色結晶狀固體126. 2g,收率88. 7% ,熔點(diǎn)2004.158. 1C-158.7C,含量99.8%,并經(jīng)IR和UV確認(文[3] 徐叔云.中華臨床藥物學(xué)(下)[M].北京:人民衛生出版社，獻(248 mpl55C - 160C(aw)。.2003.元素分析實(shí)測值(%):C:56. 9;H:5.80;N:4. 72;[4] 范麗,陳東升.我院升白細胞藥物用藥分[J].中國藥師,2004，7(12) :963 -964.0:21. 62;S:10. 96。計算值(%):C:56. 93; H:5.80;N:4. 74;0:21.67;[5] 俞鋒,孫國建,濮較平.一種利血生原料和利血生片的制備[P]. CN20010054101.3.2005 -06 -22.S:10. 86[6] 周淑琴.a-甲?；揭宜嵋阴サ暮铣蒣J].化學(xué)世界, 1998,1HNMR:δ=1.12(t,3H);δ =2.94(m,2H);8=3.36.(12) :664 - 65.(br,1H);8 =3.73( m,1H) ;δ=4.00(m,1H) ;δ=4. 05(m,[7] 傅霖,鄭虎.利血生合成工藝的改進(jìn)[J].華西藥學(xué)雜志,2006 .2H) ;8=5.24(d,1H);8=7.31(m, 5H);δ= 13.20(br,21(2):176-177.1H)。[8] Pessoa,Joao Costa, Calhorda, Maria J el. al N - Salicylideneamninoacidato complexes of oxovanadium( IV). The cysteine and penicil-3結果與討論lamine complexes [ J]. Dalton Transactions 2004, (18):2855.2866.在利血生工藝優(yōu)化過(guò)程中,如何提高中間體IV的收率[9] Braibante, Mara E. F. ;Braibante , Hugo S. Et. al The use of Curtius和純度,是影響整個(gè)路線(xiàn)收率的關(guān)鍵。我們通過(guò)大量實(shí)驗rearangement in the synthesis of 4 - aminothiazolidines[J]. Syn-對比,選擇適宜試劑、反應條件,簡(jiǎn)化了反應的步驟。反應thesis 1999 ,(6) :943 -946.條件由加熱回流改為30C反應,使反應的雜質(zhì)降低,提高[10] Refouvelel, Bemad;ellegini, Nadia;et. al Synthesis and stereo-了中間體IV的純度,減少了雜質(zhì)帶人到下一步的環(huán)合反應chemical studies of 2 - substituted thiazolidine - 4 - carboxamide中的可能性，從而提高了收率，使總收率達到derivatives[. J]. Joumal of Heleroeyelie Chemistry 2000,37(6):79. 83%(8.10]。明確使用了乙酸鉀作為環(huán)合反應中縛酸1425 - 1430.劑,調節環(huán)合反應體系堿度,在室溫下環(huán)合生成利血生,避免了加熱回流的反應條件而導致利血生粗品產(chǎn)生較多的Synthesis of LeucogenWANG Yan - xia(Department of University ,Zhumadian 463000 China)Abstract:The intermediate was synthesized from ethyl phenylacetate and ethyl formate under Na、EtONa - Petrole-um ether system, and was cyclized with L - Cysteine monohyrochloide 1n ~H owrm Ta wield of 79.83%.中國煤化工The reaction conditions is mild and suitable for industrialization.TYHCNMH GKey words:Leucogen;a - formylphenylacetate ;Synthesis[責任編輯吳?？黓.