抗丙型肝炎病毒新藥--聚乙二醇干擾素

醫藥導報2004年10月第23卷第10期779.4注意事項醫學(xué)藥學(xué)分冊2003 30 6)351.服用本藥若中途停止可能會(huì )導致乙肝病情急性加重。腎功[2]斯崇文.慢性乙型肝炎抗病毒治療的進(jìn)展[J].中西醫結合肝病雜能不良患者或合用其他腎毒性藥物者應特別小心。該藥可能誘志2003 13(1)46.使人免疫缺陷病毒(HIV)產(chǎn)生耐藥性,因此患者應用前應先進(jìn)[3] Heathcote EJ , Jffers L, Wright T ,et al. Loss of serum HBV DNA and行檢查以排除HIV感染的可能性。曾有給予阿德福韋后出現HBeAg II and serocoriversion fllowing short-temm adefovir dipivoxiltherapy in chronice hepatitis B :two placebo- controled phase II studie[ J ].乳酸性酸中毒及嚴重肝腫大伴脂肪變性的報道。有關(guān)新生兒、Hepatology , 1998 28( 4 )317.嬰兒及兒童患者的安全性和有效性資料尚缺。[4] Prilo R ,Schif E, Yoshida E, et al. Adefovir dipivoxil for the treat-5用量及用法ment of lamivivudine- resistent hepatitis B mutant[ J]. Hepatology , 2000，該藥為口服片劑每片10mg治療慢性乙型肝炎時(shí)的推薦32 7):129.劑量為1次10 mg xqlo老年人及腎功能不全患者應減量。研究[s] Keamey B, Knigh w , Camie c.wal. Aledoier diwii sulay and結果表明,食物對給藥沒(méi)有明顯影響5。phamacokinetics in subjects with hepatitis B virus infection and in healthy[參考文獻]subject[ J]. J Hepatol , 2002 30( Suppl 1 ):00.[1]謝慶元.新型抗病毒藥物西多福韋和阿德福韋的藥動(dòng)學(xué)[J].國外抗丙型肝炎病毒新藥聚乙二醇干擾素黃阿農鄭蘇芹童郁韞(浙江省永康市第一人民醫院藥劑科321300)[摘要]聚乙二醇干擾素是一個(gè)以- CH2CH2O-為基礎結構的大分子聚乙二醇對蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾后的新型抗丙型肝炎病毒(HCV)的藥物。與普通干擾素相比,它在吸收、分布、代謝、排泄等方面具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特性。聚乙二醇干擾素單藥或聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎治療和隨訪(fǎng)結束時(shí)的病毒應答率和持續病毒應答率顯著(zhù)高于普通干擾素組具有良好的臨床療效。聚乙二醇干擾素的安全性、耐受性與不良反應與普通干擾素類(lèi)似本身性質(zhì)十分穩定,它與利巴韋林聯(lián)合是治療丙肝的最佳選擇。[關(guān)鍵詞]聚乙二醇干擾素肝炎病毒,丙型[中圖分類(lèi)號] R978.7 ;R512. 63[文獻標識碼] C[文章編號] 1004-0781( 2004 )10-0779-02根據中華人民共和國衛生部疾病控制司1992~ 1995 年全質(zhì)進(jìn)行修飾通過(guò)水解穩定的酰胺鍵將一個(gè)分 子量達40 000 U國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調查我國-般人群中的丙型肝炎的聚乙二醇分子單點(diǎn)結合到干擾素上即產(chǎn)生了聚乙二醇干擾.(丙肝抗體陽(yáng)性率為3.2%。依此推算我國至少有3 840萬(wàn)丙素2。由于聚乙二醇干擾素在普通干擾素的基礎上增加了大肝病毒(HCV)感染者,HCV感染正成為日趨嚴重的公共衛生問(wèn)分子量、分支狀的聚乙二醇多聚物,從而顯著(zhù)改善了干擾素的題。鑒于我國20世紀80年代因輸血和手術(shù)后獲得感染的患者藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)性能。其改變的機制在于聚乙=醇化后的蛋較多,1993年開(kāi)始我國政府已強制對血制品進(jìn)行丙肝抗體篩白質(zhì)分子改變了人體內的代謝過(guò)程。例如:分子量較小的干選新感染患者才有所下降。多年來(lái)人們一直在努力尋求新的擾素是從腎臟排泄的分子量加大以后就難以通過(guò)腎小球基有效藥物,以干預和控制丙肝的進(jìn)展最近-種新的抗HCV藥膜從而延長(cháng)藥物在體內循環(huán)的時(shí)間。未經(jīng)修飾的普通干擾素物一聚乙二醇干擾素(派羅欣)被我國食品藥品監督管理局注射后被快速吸收入血,并廣泛分布于體液和組織中,半衰期正式批準在我國上市開(kāi)始應用于臨床。它是第-種在我國短、分布容積(V。較大每周數次注射形成血藥濃度的峰谷比上市的長(cháng)效干擾素其問(wèn)世對加強我國丙肝的預防、控制、規范值波動(dòng)過(guò)大。由于聚乙二醇干擾素是利用一個(gè)大分子聚乙二醇包裹住了干擾素猶如穿上了盔甲" ,保護了干擾素的活性,診治和提高治療水平必將發(fā)揮重要的推動(dòng)作用。不易被降解所以在血液和肝臟中就可保持恒定的濃度,從而1 聚乙二醇優(yōu)化了普通干擾素的藥動(dòng)學(xué)干擾素作為治療乙肝和丙肝的基石已有多年,但由于它內有效抑制肝炎病毒的復制。與普|中國煤化工優(yōu)素具有下列特點(diǎn)。①在的缺陷限制了其在臨床的使用。1970 年聚乙二醇化技術(shù)的可經(jīng)過(guò)腎CN MH G其中起著(zhù)重要作用,由于出現為優(yōu)化治療性蛋白質(zhì)的分子特性提供了新的方法用一個(gè)支鏈聚乙_睜時(shí)TF用匕的肖肚清際率較普通干擾素明顯下以- CH2CH2O-為基礎結構的大分子多聚體即聚乙二醇對蛋白降這使得它在肝臟的暴露時(shí)間延長(cháng),能夠更好地發(fā)揮其抗病[收稿日期] 2003-12-08[修回日期] 2003-12-31毒活性。因腎臟不是主要代謝途徑故可以適用于輕、中度(肌[作者簡(jiǎn)介]，黃阿農( 1955- )男浙江永康人副主任藥師學(xué)土,酐清除率> 20 ml: min' )腎功能不全患者。②體內的吸收速度主要從事醫院藥學(xué)糖。相當快藥物在體內的循環(huán)時(shí)間明顯延長(cháng),而且在患者體內基780.Herald of Medicine Vol. 23 No. 10 October 2004本.上保持一種非常穩定的血藥濃度可持續168h,在這7d里價(jià)指標。共有208例患者入選治療組患者治療和隨訪(fǎng)結束時(shí)血藥濃度基本.上是恒定的這樣它對病毒所產(chǎn)生的抑制作用當的病毒應答率和持續病毒應答率分別為77.4%和41.5% ,顯著(zhù)然也就是持續性而非間歇性的。③每周給藥1次5~ 8周后可高于對照組的31.4%和16.7%治療組隨訪(fǎng)結束的完全應答率達穩態(tài)血藥濃度在穩態(tài)時(shí)最大血藥濃度( Cu )和最小血藥濃34.9%顯著(zhù)高于對照組的13.7%。度( Cnin )之間僅有1.5~2.0倍的差別此后聚乙二醇干擾素不2.2聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝- 項大型隨機實(shí)驗已證實(shí),再積蓄。④干擾素的聚乙二醇化還可以降低免疫原性,當干擾丙肝患者應用聚乙二醇干擾素加利巴韋林治療明顯優(yōu)于聚乙素分子聚乙二醇化以后聚乙二醇分子就在干擾素分子外面形二醇干擾素單獨治療及干擾素a-2b加利巴韋林治療結果顯示成一個(gè)分子屏障,保護其免受酶的分解降低其免疫原性,也就經(jīng)上述治療后病毒持續應答率分別達56% ,30% 45%[5]。因是說(shuō)它誘導產(chǎn)生干擾素抗體的能力也隨著(zhù)干擾素的聚乙二醇此,FDA最近推薦聚乙二醇干擾素加利巴韋林治療丙肝。我國化有所下降。在衛生部有關(guān)部i門(mén)的領(lǐng)導和支持下,中華醫學(xué)會(huì )肝病分會(huì )和傳2臨床應用染病分會(huì )也正在組織國內的有關(guān)專(zhuān)家制定《中國丙型肝炎防治長(cháng)期以來(lái)普通干擾素的重組體,例如干擾素a-2a和干擾指南》專(zhuān)家認為如果沒(méi)有利巴韋林的禁忌證(明顯貧血、腎功素a-2b是治療慢性丙肝的唯一方法，但仍有大約50%的患者對能不全、嚴重心臟病及妊娠等)均推薦采用上述聯(lián)合療法。這種標準療法無(wú)反應,即使出現反應的患者也有大約2/3的患3安全性 與耐受性者在治療停止6個(gè)月內復發(fā)。由于宿主和病毒之間復雜且動(dòng)聚乙二醇干擾素的不良反應與普通干擾素類(lèi)似主要表現態(tài)的平衡促使肝病專(zhuān)家借用基因學(xué)的術(shù)語(yǔ),即對丙肝治療不為流感樣癥狀如頭痛、發(fā)熱、肌痛、寒戰等,白細胞、中性粒細再使用治愈”取而代之的是應答"(在治療期間血中檢測不胞和血小板計數減少少數可有精神癥狀抑郁失眠及脫發(fā)。停到病毒和持續應答"(在治療結束后24周內血中仍檢測不到藥后中性粒細胞計數與血小板計數可恢復到治療前水平6]。病毒》各種臨床試驗也針對不同的治療終點(diǎn),包括生化學(xué)、病專(zhuān)家建議患者開(kāi)始治療的第1個(gè)月患者至少應每周復診1次,毒學(xué)和組織學(xué)應答等參數評估。并檢查血常規,以后每個(gè)月1次維持6個(gè)月然后每2-3個(gè)月2.1單藥治療 慢性丙肝目 前已有幾組資料報道聚乙二醇干1次。傍晚注射干擾素、口服非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎鎮痛藥如對乙酰擾素治療慢性丙肝患者的療效首先聚乙二醇干擾素在歐州和氨基酚可以減輕發(fā)熱、肌痛等流感樣癥狀。用造血生長(cháng)因子治美國進(jìn)行了臨床試驗獲得了令人振奮的結果。①聚乙二醇干療血細胞減少可避免減低劑量或終止治療，對有輕度抑郁者可擾素II期臨床試驗4] :155 例患者均為HCV、HCV RNA陽(yáng)性的以用抗抑郁藥物治療。慢性丙肝患者，丙氨酸氨基轉移酶( ALT升高無(wú)肝硬化。聚乙綜上所述聚乙二醇干擾素具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特性、良好二醇干擾素共分4種劑量即45 90 ,180 270噸每周1次注射。的臨床療效和安全性本身性質(zhì)十分穩定,可以以溶液的形式對照組為普通干擾素a-2a3 mU每周3次注射。共治療48周,保存而無(wú)需凍干成粉狀每周1次,使用方便可減少患者的痛隨訪(fǎng)24周。以HCV陰轉作為主要的病毒學(xué)應答指標。在48苦能大大提高患者的用藥依從性。相信它與利巴韋林聯(lián)合能周治療結束時(shí)聚乙二醇干擾素4個(gè)劑量組的HCV RNA陰轉率成為丙肝治療的最佳選擇。分別為30% A0% 62% 60%，而對照組僅為19%。隨訪(fǎng)結束時(shí)[參考文獻]的持續病毒應答率在聚乙二醇干擾素的前3個(gè)劑量組分別為[1]邢遠翔.抗丙肝病毒新藥應用臨床N ].健康報2003-10-09( 2).10% 30% 36%而對照組僅為5%。②聚乙二醇干擾素II期臨[2]魏來(lái).聚乙二醇化干擾素及在丙型肝炎治療中的應用[J]世界華人消化雜志2001 X11)1 296-1 299.床試驗病例為確診的初期慢性丙肝患者,HCV RNA陽(yáng)性血清[3]馬慧王豪.聚乙二醇干擾素研究進(jìn)展[J]中華肝臟病雜志,ALT升高。給予聚乙二醇干擾素,分別給予0.5,1.0和1.52002 ,10( 1).78.陪kg'。對照組給予普通干擾素,1 219例患者共治療48周隨[4] Schifman M , Pockros P J , Reddy R K ,et al. A cntolled ,randonized訪(fǎng)24周。治療結束時(shí)的HCV RNA陰轉率在聚乙二醇干擾素3multicenter , descending dose phase II trial of pegvlated interferon a-2a個(gè)劑量組分別為33% 41% A9%對照組為24%。隨訪(fǎng)結束的( PEG )s standard interferona-2a( IFN )for treatment of chronie hepatitis C病毒持續應答率在3個(gè)劑量組分別為18% ,25% 和23%對照; J]. Gastroenterology , 1999 ,116( 2):1 275.組僅為12%。③由北京天壇醫院、上海瑞金醫院、第-軍醫大[s]馬巧玉.丙型病毒性肝炎治療進(jìn)展[J]中華肝臟病雜志2003,11學(xué)南方醫院等國內8家大醫院參加的聚乙二醇干擾素臨床試(8)501.驗采用隨機、開(kāi)放和對照的多中心試驗設計治療組每周皮下[6] Fried M W , Shifian M L , Reddy K R , et al. Peginterferon afa-2a plus注射聚乙二醇干擾素180 iyg對照組給予普通干擾素每周皮下ribairin fnp ehrnin honatitis C vime ifectio[J]. N Engl J Med ,2002 ,中國煤化工注射3次每次300mU治療24周，隨訪(fǎng)24周。治療和隨訪(fǎng)結束時(shí)檢測ALT和血清HCV RNA含量,以病毒應答作為主要評YHCNMH G