依普黃酮的合成工藝改進(jìn)

2012年04月第22卷第4期·今日藥學(xué)論著(zhù)依普黃酮的合成工藝改進(jìn)謝嵐,蘇朝品,鐘紅蘭(廣東省生物制品與藥物研究所,廣東廣州51040)搞要:目的研究依普黃酮的化學(xué)合成路線(xiàn)。方法從間苯二酚苯乙酸開(kāi)始經(jīng)?；瘑蚊鸦铜h(huán)合反應3步合成目標化合物。結果純度達到要求,總收率達到572%。結論本文報道的合成工藝,原料易得,反應條件溫和,工藝路線(xiàn)簡(jiǎn)便易行。關(guān)鍵調:合成;依普黃酮:24-二羥基苯基芐基酮;?；?環(huán)合圍分類(lèi)于:B914文獻柝志碼;A文章編號:1673-4610(2012)04-0193-02Improvement of Ipriflavone Synthesis MethodXIE Lan, SU Chao-pin, ZHONG Hong-lanGuangdong Provincial Institute of Biological Products Materia Medica Guangzhou, Guangdong, 510440, China)Abstract: Objective To study the synthesis of ipriflavone. Methods The synthetic route consisted of 3 stepsstarting from resorcinol and phenylacetic acid via acylation, cyclization, and etherification. Results The quality ofIpriflavone was consist with the data reported, and yield rate was 52. 7%. Conclusion The raw materials arecommercially available, the reaction conditions are mild, and the process is simple and practicalKey words: synthesis; ipriflavone; 2, 4-dihydroxyphenylbenzyl ketone; acylation; cyclization依普黃酮( Ipriflavone)是一種異黃酮衍生物,化學(xué)作用可作為防治骨質(zhì)疏松(OP)的新型有效藥物,患者名為7-(1-甲基乙氧基)-3-苯基4H1-苯并吡喃4酮長(cháng)期用藥有良好的耐受性和安全性,是一種較有發(fā)展前(7異丙氧基異黃酮),英文名4H1 Benzopyran4one,景的藥物之一134。文獻介紹12依普黃酮合成方法主7-(1- mthylethoxy)3 pheny-,結構見(jiàn)圖1。要有兩條線(xiàn)路:(1)以間苯二酚為主要原料與苯乙酸或(CH)HO苯乙腈、苯乙酰氯進(jìn)行綜合得到2,4-二羥基苯基芐酮,然后與原甲三乙酯進(jìn)行關(guān)環(huán)反應得到中間體7羥基異黃酮,再與2-溴丙烷縮合得依普黃酮。國外內文獻介紹總收率<50%。(2)2,4二羥基苯基芐酮圖17異丙氧基異黃酮與2-溴丙烷縮合得中間體然后環(huán)合得依普黃酮。筆者分析,如果采用第2條路線(xiàn),2,4-二羥基苯基芐酮先最初是從紫花苜蓿等植物中提取得到,為植物的進(jìn)行醚化在2位引人異丙氧基同時(shí)在4位也可能引一種生長(cháng)因子,20世紀7年代初進(jìn)行了人工合成,合人異丙氧基這樣不但副產(chǎn)物增多,而且4位醚化物導成品曾用做家畜飼料添加劑,20世紀80年代開(kāi)發(fā)成為致不能再合環(huán)直接影響產(chǎn)品收率。不適宜工業(yè)化生種新型抗骨質(zhì)疏松藥,于1989年在日本上市產(chǎn),目前國內外都是采用第一路線(xiàn)合成依普黃酮。依普黃酮屬植物性雌激素類(lèi)藥物可直接作用于骨,中國煤化工,并對文獻方法進(jìn)抑制骨吸收的同時(shí)通過(guò)增強雌激素刺激甲狀腺釋放降行了CNMH價(jià)的苯乙酸為原料鈣素而起作用,因此它兼有雌激素和降鈣素的某些治療用三幾明已m用件灌幾用合成中間體2,4二羥基金項目:廣東省衛生廳資助項目作者簡(jiǎn)介:謝嵐,主管藥師,Te:1366232742,E-mail:10955200@qcomPharmacy Today.2012 04 Vol.22No4基苯基芐基酮,此外三氟化硼乙醚體系可以直接下一然后在醋酸-嗎啉的催化作用下與原甲酸三乙酯環(huán)合步的反應溶劑,通過(guò)與DMF,K2CO3,2溴丙烷先醚化,得到了依普黃酮,總收率達572%。OHCHCHBCH3CHOOOHaICHi80℃,GHDMF/K COOH2收率:74%(五h2CHO(aH3hCHO,HC(OCHshmCH嗎啉3收率:81%I收率:91%實(shí)驗部分12.37異丙氧基異黃酮的制備7在100ml燒瓶中投入2羥基4異丙氧基苯基芐基酮(13.5g,0.051.1儀器與試劑mol),原甲酸三乙酯(l1g,1.07ml)和嗎啉(2.5g,SEKIAL51792微量熔點(diǎn)測定儀(日本 Yanaco公0.46mol),加熱至90℃反應8h,減壓蒸去溶劑,殘留可);IR-135紅外光譜儀(日本島津公司)溴化鉀壓片,物用鹽酸酸化,過(guò)濾得粗品,用丙酮重結晶得白色晶體電動(dòng)攪拌機(上海地理模型廠(chǎng))。7-異丙氧基異黃酮(I)1.7g,收率:91%。mpl16℃間苯二酚、苯乙酸、三氟化硼乙醚溶液、DMF、(文獻616~117℃)。K2CO32-溴丙烷、嗎啉、稀鹽酸等均為分析純或化學(xué)純。1.2實(shí)驗步驟2結果與討論1.2.12,4-二痙基苯基芐基酮(化合物2)的制備本合成工藝路線(xiàn)中2,4-二羥基苯基芐基酮是最向裝有裝置干燥管(無(wú)水氯化鈣)的250ml三頸燒瓶主要的中間體醚化和環(huán)合有2種不同的組合方式,一中加入間苯二酚(110g,0.1mol),苯乙酸(15.0g,是先環(huán)合后醚化,二是先醚化后環(huán)合。如果采用后一0.1mol),三氟化硼乙醚(80ml),加熱至80℃反應6種組合方式,2,4二羥基苯基芐酮先進(jìn)行醚化,在2位h,終止反應,減壓回收三氟化硼乙醚殘液傾人10%乙引人異丙氧基同時(shí),在4位也可能引人異丙氧基,這樣酸鈉水溶液(200ml)中,攪拌2h,冰箱放置,過(guò)濾,濾不但增加副產(chǎn)物增多,而且,4-位醚化物導致不能再合餅以水洗至中性,活性炭脫色,50%甲醇重結晶得淡黃環(huán),直接影響產(chǎn)品收率。筆者采用無(wú)水碳酸鉀色針狀結晶2,4二羥基苯基芐基酮16.9g,收率:(K2CO3)-DMF為堿性催化反應體系,有選擇地對4-位74%,mpl13-115(文獻12-115℃)。羥基醚化,而2位羥基因和1位羰基形成氫鍵六元環(huán)1.2.22痙基4-異丙氧基苯基芐基酮(化合物3)的制而不被醚化:備向250m燒瓶中投人2,4-二羥基苯基芐基酮(CHuza(22.8g,0.1mol),DMF120ml,攪拌溶解。加人K2CO328g和2溴丙烷(10ml,0.11mol),攪拌下加熱中國煤化工至50℃反應4h,冷至室溫,加入適量水,冰箱放至過(guò)CNMHG夜,過(guò)濾。固體經(jīng)脫色,甲醇重結晶得白色晶體2羥基4異丙氧基苯基芐基酮213g,收率:81%,mp82~835℃(文獻082-84℃)下轉第205頁(yè))2012年04月第2卷第4期·今日藥學(xué)參考文獻[1] Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. 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