N-取代吲哚-3-甲醇的合成

第24卷第4期精細化工Vol 24.No 42007年4月FINE CHEMICALSApr.2007N-取代吲哚-3-甲醇的合成周佳棟曹飛*李振江安肖韋萍南京工業(yè)大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院江蘇南京210000摘要首先由吲哚、三氯氧磷和N,V二甲基甲酰胺通過(guò)Ⅴ vilsmeier- Haack反應合成吲哚3-甲醛產(chǎn)率為9%進(jìn)而選擇二甲亞砜-氫氧化鈉反應體系室溫下由碘甲烷、烯丙基溴、溴化芐和甲苯4-磺酰氯分別對吲哚3-甲醛進(jìn)行N-取代合成4種N-取代吲哚-3-甲醛——N-甲基吲哚-3-甲醛、N-烯丙基吲哚3-甲醛、№芐基吲哚3-甲醛和N-對甲苯磺?；胚?3-甲醛產(chǎn)率分別為89%、95%、83%和8%最后選擇硼氫化鈉為還原劑室溫下通過(guò)還原反應合成吲哚3-甲醇以及4種N取代吲哚3-甲醇——N甲基吲哚3-甲醇、N烯丙基吲哚3-甲醇、№芐基吲哚-3-甲醇和N對甲苯磺?；胚?3-甲醇產(chǎn)率分別為80%、90%、81%、63%和53%。中間產(chǎn)物及終產(chǎn)物的結構經(jīng)由HNMR、IR和元素分析證實(shí)。關(guān)鍵詞吲哚3-甲醇吲哚-3-甲醛; vilsmeier-Hack反應跚氫化鈉中圖分類(lèi)號x629.36文獻標識碼:文章編號:003-5214(2007)4-0380-05Synthesis of N-Substituted Indole-3-carbinolsZHOUong CAO Fei LI Zhen-jiang ,an Xiao WEI PingCollege of Life Science and Pharmaceutical Engineering Nanjing University of Technology Nanjing 210009 Jiangsu ChinaAbstract Firstly indole-3-carboxaldehyde was synthesized in 97%o yield from indole by vilsmeier-Haack reaction with phosphorus oxychloride and N, -dimethy formamide. Then it reacted separatelywith iodomethane allyl bromide benzyl bromide and toluene-4-sulfonyl chloride in dimethylsulphoxide-sodium hydroxide at room temperature to give N-methylindole-3-carboxaldehyde, Mallylindole-3-carboxaldehyde ,N-benzylindole-3-carboxaldehyde and N-tosylindole-3-carboxaldehyde inields of 89%0, 95%, 83% and 81% respectively. Finally indole-3-carboxaldehyde and four Msubstituted indole-3-carboxaldehyde were reduced at room temperature with sodium borohydride to giveindole-3-carbinol N-methylindole-3-carbinol N-allylindole-3-carbinol N-benzylindole-3-carbinol andN-tosylindole-3-carbinol in yields of 80%, 90%0, 81%, 63% and 53% respectively. Structures ofintermediate products and final products were characterized by HNMR, IR spectra and elementaryKey words indole-3-carbinol aindole-3-carboxaldehyde Vilsmeier-Haack reaction sodium borohydrideFoundation item National basic research program of China( 973 program X No. 2003CB7160004吲哚-3-甲醇( indole-3- carbin,3C)是十字花環(huán)芳烴誘導的大鼠腫瘤以來(lái),人們通過(guò)不同的動(dòng)物科蔬菜中的主要抗癌活性成分1。自1978年試驗研究證實(shí)了吲哚3-甲醇及其衍生物對由化學(xué)Wattenberg等2首次報道了吲哚-3-甲醇可以抑制多物質(zhì)誘導的或自發(fā)形成的乳腺癌、子宮內膜癌、甲狀中國煤化工收稿日期2006-09-16定用日期2006-12-08CNMHG基金項目國家重點(diǎn)基礎研究發(fā)展計劃973計劃)資助項目(No.2003CB7160004)作者簡(jiǎn)介凋佳棟1981-)男江蘇無(wú)錫人博土研究生師從韋萍教授和曹飛副教授主要從事有機合成和酶工程方面的研究025-83587699,E-mail,rzd@126.como聯(lián)系人漕飛1975-)男河南洛陽(yáng)人副教授博士主要從事生物化工方面的研究電話(huà)⑩5-83587699E- mail 'saofeiw@eyou.第4期周佳棟等∷取代吲哚-3-甲醇的合成381腺癌、結腸癌、胰腺癌和肝癌等癌癥具有抑制作帶來(lái)很大不便用3-8由于吲哚-3-甲醇來(lái)源于食物,幾乎無(wú)副作作者首先由吲哚、三氯氧磷和NN-二甲基甲酰用又具有多方面的抗癌活性因而具有極大的發(fā)展胺通過(guò) Vilsmeier-Hack反應合成吲哚3-甲醛進(jìn)而前途可望成為新一代食物防癌劑而廣泛應用6],選擇二甲亞砜-氬氧化鈉反應體系二甲亞砜作為作為食品添加劑吲哚3-甲醇已經(jīng)通過(guò)了美國FDA強極性非質(zhì)子偶極型溶劑能夠有效加快親核取代認證。同時(shí),以吲哚3-甲醇為母核進(jìn)行結構改的反應速率從而使N取代反應在常溫下即可順利造引入一些不同的取代基團有望尋求到療效更高進(jìn)行由碘甲烷、烯丙基溴、溴化芐和甲苯4-磺酰氯的化學(xué)抗癌劑6]分別對吲哚-3-甲醛進(jìn)行N-取代合成了4種N取代文獻報道的合成N-取代吲哚-3-甲醇的方法大吲哚-3-甲醛——N-甲基吲哚-3-甲醛、N-烯丙基吲都以吲哚-3-甲醛為起始原料,在不同的反應體系哚-3-甲醛、N芐基吲哚-3-甲醛和N對甲苯磺?；獨獗Ｗo下的叔丁醇-鉀體系、氬氣保護下的吲哚3-甲醛最后選擇硼氫化鈉為還原劑同樣在四氫呋喃-氫化鈉體系⑩或二甲基甲酰胺-碳酸室溫下即可完成還原反應合成吲哚-3-甲醇以及4鉀體系等)中與N取代試劑反應;通過(guò)劇烈攪種N取代吲哚3-甲醇——N甲基吲哚-3-甲醇、N拌、加熱回流得到№取代吲哚-3-甲醛進(jìn)而通過(guò)不烯丙基吲哚-3-甲醇、N芐基吲哚-3-甲醇和N-對甲同的還原劑氬氣、氫化鋰鋁3、硼氫化鋰艸或苯磺?；胚?-甲醇。中間產(chǎn)物及終產(chǎn)物的結構硼氫化鈉等)加熱或常溫還原N取代吲哚3-經(jīng)由'HNMR、IR和元素分析證實(shí)。具體合成路線(xiàn)如甲醛得到N-取代吲哚-3-甲醇。上述合成方法的不圖1所示。足之處在于反應條件比較苛刻需要嚴格的無(wú)水無(wú)本路線(xiàn)條件溫和操作方便收率較高通過(guò)合氧條件反應劇烈冖般需要加熱甚至回流才能完成4種具有代表性的№飽和烷基取代、N不飽和烷成反應另外不同N-取代基的吲哚-3-甲醇的合成基取代、N芳香基取代和N-?；〈倪胚?-甲方法不盡相同這也會(huì )給化學(xué)防癌劑的開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)醇以期建立一種此類(lèi)化合物普遍適用的合成方法。CH,OHCHO/C2h,OHDMSOCHo NaBH4CHOHC,H,OHII b-IIb: R=CH3, X=;c: R=H2C-CHCH2, X= Br; d: R=C6H5CH2, X=Br; e:R= p-CH3 C6H4SO2, X=CI圖1N取代吲哚3-甲醇的合成路線(xiàn)Fig 1 Synthesis route of N-substituted indole-3-carbinol實(shí)驗部分參照文獻16]合成1.1儀器與試劑吲哚-3-甲醛Ⅱa)淺黃色晶體產(chǎn)率9%熔ⅹ-4顯微熔點(diǎn)測定儀上海精密科學(xué)儀器有限點(diǎn):197~198℃(文獻[16]值:196-197公司)溫度計未校正;AV-500核磁共振儀瑞±℃):HNMR(500MHz,DMOd),6:7.21~8.28Bruker公司);FIR-360紅外光譜儀(美國 Nicolet(m,5H,ArH)9.95(s,1H,CHO),12.12(s,1H公司); ario ELⅢ元素自動(dòng)分析儀(美國 Elementar NHTH1159304329302819公司271中國煤化工142138元素分析吲哚南京臺硝生物工程有限公司,香料級),實(shí)CNMHG74.7074.47)減(H)二甲亞砜上海凌峰化學(xué)試劑有限公司,AR),硼氫4.82(4.86)以N)=9.55(9.65)化鈹(國藥集團化學(xué)試劑有限公司,質(zhì)量分數為1.3N取代吲哚3-甲醛Ⅱb~Ⅱe)的合成96%)其余試劑均為AR或CP。在250mL錐形瓶中依次加入0.05mol吲哚31.2吲哚3甲醛Ⅱa)的合成甲暾(Ⅱa)0.2mol氫氧化鈉和50mL二甲亞砜,精細化工 FINE CHEMICALS第24室溫下磁力攪拌45min然后加λ0.0575moN-取加入l0mL飽和碳酸鈉水溶液分解除去過(guò)量的硼氬代試劑(Ⅳb~Ⅳe),繼續室溫下攪拌反應30min,化鈉反應液用10mL乙酸乙酯萃取分出有機相用薄層色譜法(TC)檢測反應進(jìn)程,展開(kāi)劑為ν將其依次用10mL飽和碳酸鈉水溶液、10mL水、10〔苯)乙腈)=5:1,直至轉化完全。反應完畢后,mL飽和氯化鈉水溶液洗滌水相用10mL乙酸乙酯將反應液緩慢倒入200mL水中并不斷攪拌使產(chǎn)物再萃取合并有機相無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜蒸除溶結晶析岀過(guò)濾水洗真空干燥得到粗產(chǎn)物用乙醇劑得到粗產(chǎn)物用κ苯):乙醚)=10:1混合溶重結晶最終分離得到N取代吲哚3-甲暾Ⅲ~Ⅲe)劑重結晶最終分離得到吲哚-3-甲醇Ⅲa)N甲基吲哚3-甲醛(Ⅱb):白色晶體,產(chǎn)率吲哚-3-甲釀Ⅲa)泊色晶體產(chǎn)率80%熔點(diǎn):89%熔點(diǎn):65~67℃(文獻[9]值:69~7099~101℃(文獻[18]值:99~100℃) HNMRC), HNMR( 500 MHz, DMSO-d6 ), 83.88 (s 3H,(500 MHz, DMSO-d6)8 4. 65( d J=5. 3 Hz 2HCH3),7.26~8.24(m,5H,AH),9.91(s,1H,CH2)A.69(ddJ=6.0A.7Hz,1HOH)6.98CHO);IR(KBr,w/cm1):3103,3056,2916,7.61(m5H,ArH),10.83(s,1H,NH)R(KBrm/28062749645,15761533,14681374沅素cm):3378,3050,2927,2863,1541,1453,分析實(shí)測值計算值y%ⅸC)=75.7375.45),14181358元素分析實(shí)測值(計算值y%(C)(H)=5.695.70)減N)=8.68(8.80)=73.56(73.45),(H)=6.18(6.16),(N)=N-烯丙基吲哚3-甲醛Ⅱc)淺黃色晶體產(chǎn)率9.41(9.52)95%熔點(diǎn):68~69℃(文獻[17]值:72~731.5N-取代吲哚3-甲醇Ⅲb-Ⅲe)的合成C), HNMR( 500 MHz, DMSO-d6 ), 8: 4. 94( d J方法同1.4節由10 mmol M-取代吲哚-3-甲醛5.6Hz2HCH2)5.13(dJ=17.1l4Hz,lH,(Ⅲb~Ⅱe)分別與5mmol硼氫化鈉反應得到粗產(chǎn)CH-CHH),5.22(dd,J=10.3,1.2Hz,lH,物液體粗產(chǎn)物用快速柱層析純化乙酸乙酯)VCH=CHH)6.01-6.08(m,H,CH=CH2),(正己烷)=41洗脫固體粗產(chǎn)物用K苯)(乙7.25~8.28(m5H,AH)9.94(,H,CHO)BR醚)=10:1混合溶劑重結晶最終分離得到N取代KBr,/cm-1):3094,3028,2928,2817,2756,吲哚-3-甲釀Ⅲb~Ⅲe)16411573,1528,1466,1393元素分析:實(shí)測值N-甲基吲哚-3-甲醇(Ⅲb):淺棕色液體,產(chǎn)率計算值y%n(C)=79%(7.81)κH)=5.9090%HNMR500MHz, DMSO-d6)63.72(53H,(5.99)N)=7.42(7.56CH,)4. 63( d w=5. 5 Hz 2H, CH2)4. 73( dd JN.芐基吲哚3甲醛(Ⅱd):黃色晶體,產(chǎn)率58:.8H1HpH)7.02-7.6x(m5HArH)R83%熔點(diǎn):108-109℃(文獻[11]值:1-114(KBr,/cm)341030532939,2879,1616,℃):HNMR(500MHz,DMSO-db)δ:5.54(s,2H,1552147714241378CH2),7.25~8.46(m,10H,ArH)9.96(s,lHN-烯丙基吲哚-3-甲釀Ⅲc)淺棕色液體產(chǎn)率CHO);R(KBr,v/cm-1):3106,3048,2930,81%;HNMR500 MHz DMso4d)b:6(dJ=5.228142760160157753514451395沅素t2HNCH2)A74(dJ=5.5Hz2H,CH2)A.76分析實(shí)測值(計算值)%C)=81.95(81.68),(t,=5.3 Hz IH OH)5.04(dd,J=17.0,1.6Hzl(H)=5.585.57)N)=5.84(5.951H,CH=CHH)5.13(dd,/=10.21.5Hz,lH,N對甲苯磺?；胚?-甲醛Ⅱe)白色晶體,CHl=CHH),5.90-6.03(m,1H,CH=CH2),產(chǎn)率81%,熔點(diǎn):148~150℃(文獻101值:1496.99~7.63(m,5H,AH);IR(KBr,w/cm1)℃):HNMR500MHz,DMSO-d6)δ2.32(s3H,3358,3057,2923,2867,1648,1616,1560,CH3),7.37~8.87(m,9H,ArH),10.09(s,1H,147314211398CHO);IR(KBr,w/cm-):3135,3042,2927,N芐基吲哚-3-甲醇(Ⅲd):白色晶體,產(chǎn)率2848271916661599,1540,14451375沅素63%熔點(diǎn)88-90℃(文獻19]值92℃):HNMR分析實(shí)測值計算值)%C)=64.03(64.20),(500MHz,DMS0-d6)8:.65(dJ=5.4Hz2H,l(H)=4.304.38)以N)=4.6(4.68)AH,OH)5.37(s2H,1.4吲哚3-甲釀Ⅲa)的合成中國煤化工ArH) IR( KBr),v/在100mL錐形瓶中加入10mmol吲哚-3-甲醛cmCNMH,2858,1609,1551,Ⅱa)和10mL無(wú)水乙醇室溫下磁力攪拌溶解然1462,146,1387;元素分析:實(shí)測值(計算后加入5mmol硼氫化鈉室溫下繼續攪拌反應2h,值)%:v(C)=81.17(80.98),(H)=6.34用薄層色譜法(TLC)檢測反應進(jìn)程,展開(kāi)劑為V(6.37)減N)=5.81(5.90苯)乙腈)=5:1直至轉化完全。反應完畢后,N-對甲苯磺?；胚?3-甲醇Ⅲe)泊白色晶體第4期周佳棟等∷取代吲哚-3-甲醇的合成產(chǎn)率53%,熔點(diǎn):l08~109℃(文獻10]值:10比)這就大大加快了親核取代的反應速率因此二℃):HNMR(500MHz,DMSO-d),:.30(s3H,甲亞砜對于親核取代反應是非常有效的0CH3)A.62(dJ=5.5Hz2H,CH2)5.13(tJ=在吲哚-3-甲醛的N取代反應中反應溶劑二甲5.5Hz,lH,OH),7.23~7.93(m,9H,ArH);IR亞砜起到雙重作用(如圖2所示)其一反應體系(KBr,w/cm-):391,3100,2923,2871,1597,中過(guò)量的堿少部分離解為金屬陽(yáng)離子和氫氧根離147,1405,1365;元素分析∶實(shí)測值(計算子二甲亞砜能促使金屬陽(yáng)離子與富電子的吲哚3-值)%:(C)=63.8(63.77),v(H)=4.94甲醛成鹽同時(shí)作為優(yōu)良的陽(yáng)離子溶劑二甲亞砜又(5.02)減(N)=4.52(4.65能將反應生成的吲哚3-甲醛負離子與金屬陽(yáng)離子2討論有效地隔離并保持吲哚3-甲醛的富電子特征便于其進(jìn)一步與親電試劑進(jìn)行親核取代反應淇二作2.1關(guān)于吲哚3-甲醛的N取代反應為N取代試劑的親核離解溶劑二甲亞砜可以促進(jìn)二甲亞砜是一種強極性非質(zhì)子偶極型溶劑在N-取代試劑中親電的烴基或?；蜕弦徊交罨玫接H核取代反應中,二甲亞砜能使陽(yáng)離子(或帶部分的吲哚-3-甲醛負離子反應這步反應使反應體系的正電荷的基團)強烈溶劑化但不能使負離子很好能級降低富電子的吲哚-3-甲醛負離子不斷與缺電地溶劑化使負離子在二甲亞砜中顯得非?；顫姵勺拥娜〈l(fā)生反應最終完成吲哚3-甲醛的N取為強烈的親核試劑(與其在水溶液或醇溶液中相代反應。CHOCHOCHODMSODMSO圖2吲哚3-甲醛的N取代反應Fig 2 N-substitution reaction of indole-3-carboxaldehyde2.2關(guān)于吲哚-3-甲醛和N取代吲哚3-甲醛的還劑反應時(shí)間明顯延長(cháng)原因在于根據還原反應的原反應反應歷程如圖3所示)BH4首先進(jìn)攻羰基碳失2.2.1反應溶劑的選擇去負氫后成為BH3而羰基碳奪得負氫將負電荷轉以N芐基吲哚-3-甲醛為例選擇不同溶劑進(jìn)行移給氧原子最終氧原子從溶劑中奪得質(zhì)子變?yōu)榱u還原反應結果見(jiàn)表1?；瓿煞磻捎诋惐急纫掖蓟蚣状级驾^難給出質(zhì)子導致反應速率降低,反應時(shí)間也就延長(cháng)至表1溶劑對產(chǎn)率的影響12h以上了。Table 1 Effect of solvent on the yield2.2.2洗滌溶劑的選擇溶劑乙醇乙醇+甲醇甲醇異丙醇還原反應經(jīng)薄層色譜法(TIC)證明轉化完全溶劑用量/mL后產(chǎn)物分離成為主要問(wèn)題。由于硼氫化鈉過(guò)量作反應時(shí)間/h者必須選用合適的洗滌溶劑把過(guò)量的硼氬化鈉分解63.3除去。以N芐基吲哚-3-甲醛為例,分別選擇cHCl)=3mol/L的鹽酸、水及飽和碳酸鈉水溶液為表1表明,以乙醇為溶劑還原反應的產(chǎn)率最洗滌溶劑結果見(jiàn)表2高以乙醇或甲醇為溶劑差別較小;以異丙醇為溶HBHH中國煤化工C-HCNMHGR圖3N芐基吲哚3-甲醛的還原反應Fig 3 Reduction of N-benzylindole-3-carboxaldehyde精細化工 FINE CHEMICALS第24表2洗滌溶劑對產(chǎn)率的影響[2] Wattenberg L W Loub W D Inhibition of polycyclic aromaticTable 2 Effect of washing solvent on the yieldhydrocarbon-induced neoplasia by naturally occurring indole[ J].洗滌溶劑Cancer Research 1978 38(5)141dHCl)=3mol/L的鹽酸水飽和碳酸鈉水溶液[3] Riby JE, Feng C L, Chang Y C et al. The major cyclic trimericproduct of indole-3-carbinol is a strong agonist of the estrogengnaling pathway[ J ] Biochemistry 2000 39 91(實(shí)驗表明AHCl)=3mol/L的鹽酸和水均不[4] Staub R E Feng C L Onisko B et al. Fate of indole-3-carbin可行原因在于吲哚環(huán)是親電雜環(huán)在酸性條件下cultured human breast tumor cells[ J]. Chem Res Toxicol15:01-109尤其不穩定可能發(fā)生吲哚環(huán)的自聚和氧化反應弸[5]徐繼紅樓亞敏吲哚3-甲醇防癌作用研究進(jìn)罳J浙江醫科氫化鈉在酸性條件下會(huì )生成乙硼烷其還原性比硼大學(xué)學(xué)報199827(6)284-286.氫化鈉更強引發(fā)碳-碳雙鍵加成副反應不能只選[6]張建革貽耶特聞韌食物防癌劑—吲哚3,甲醇的研擇性地還原羰基。實(shí)驗觀(guān)察到:當反應液加入c進(jìn)展J]中國基層醫藥,20029(3)[7]黃晶江永紅鄧昌明等.吲哚3-甲醇及其二聚體在制備防HCl)=3mo/L的鹽酸或水后會(huì )產(chǎn)生大量氣泡治增殖性血管疾病藥物中的應用[P]CN:6861152005H2)顏色也逐漸變深。TC檢測產(chǎn)物的R值明顯增大表明產(chǎn)物發(fā)生了轉化。選用堿性的飽和碳「8]于良民王利李霞簿.二吲哚基甲烷及其衍生物的合成酸鈉水溶液則能夠得到較純的目標產(chǎn)物。與表征J]精細化工2006235)83-4869] Wenkert E delhofen J H Bhattacharyya N K 33結論Hydroxymethyleneoxindole and its derivatives[ J ] J Am Chemsoc19598l(14)3763-37681)由吲哚、三氯氧磷和NN二甲基甲酰胺通10] Aggarwal R Benedetti F Berti F et al. A catalytic antibod過(guò)Ⅴ vilsmeier-Hack反應合成了吲哚-3-甲醛產(chǎn)率為programmed for torsional activation of amide bond hydrolysi[ J ].(2選擇二甲亞砜-氫氧化鈉反應體系室溫[11 Kalir A Sara S. Synthesis of 1. benzyltryptamin[ J].J Me下由碘甲烷、烯丙基溴、溴化芐和甲苯4-磺酰氯分Chem19669(5)793-794[ 12] Madinaveitia J. The alkaloids of Arundo donax L[J]. J Cher別對吲哚3-甲醛進(jìn)行N-取代合成了4種N-取代吲Soc19371927-1929哚3-甲醛——N-甲基吲哚3-甲醛、N烯丙基吲哚-3-[13]1eteE.3 Hydroxvmethylindol-[J] J Am Chem Soc I95981甲醛、№芐基吲哚-3-甲醛和N-對甲苯磺?；胚?22)6023-60263-甲醛產(chǎn)率分別為89%、95%、83%和81%14] Ames D E Bowman R E Evans DD et al. The synthesis of some3)選擇硼氫化鈉為還原劑、乙醇為反應溶劑ndolylalkylamined J]. J Chem Soc 1956 1984-1989[15] Silverstein R M Ryskiewicz EE Chaikin S W. 2以及飽和碳酸鈉水溶液為洗滌溶劑室溫下通過(guò)還原反應合成了吲哚-3-甲醇以及4種NV取代吲哚-3-hydroxymethylpyrroldf J ] J Am Chem Soc, 1954 76( 17)4485甲醇——N-甲基吲哚-3-甲醇、N-烯丙基吲哚-3-甲醇、N芐基吲哚3-甲醇和№-對甲苯磺?；胚?-[16] James PN Snyder H R Indole3 -aldehyde[ J ] Org Synth959甲醇產(chǎn)率分別為80%、90%、81%、63%和53%3930-334)本法條件溫和操作方便,產(chǎn)率較高是[17] Hwu J R Patel H V Lin R J et al. Novel methods for thearylhydroxy amines and種普遍適用于以吲哚3甲醛為起始原料合成N取ctivated acetylenes[J]. J Org Chem 1994 59 1577-158代吲哚-3-甲醇的合成方法對合成其他№飽和烷基[18] Henry d w leete E. Amine oxide.I. Gramine∝xifJ]JAm取代、ⅳ-不飽和烷基取代、N芳香基取代和N?；鵆hem Soc i95779(19)5254-5256取代的吲哚-3-甲醇具有借鑒意義。[19] Biswas K M Mallik H Saha A et al. Synthesis of atrifluoromethylindolocarbazole, novel cyclic 27-and 36-membere參考文獻[1] Wu H T Lin S H Chen Y H Inhibition of cell proliferation and innzyltetraindolytrimethand J ] Monatshefte fiir Chemie, 1999vitro markers of angiogenesis by indole-3-carbinol a major中國煤化工甲基亞砜—縮合反應中新metabolite present in cruciferous vegetables[ J ].J Agric FoodCNMHG報19962X(4)97-500Chem2005535164-5l69