噻唑-4-甲酸的合成

第24卷第1期常州大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)Vol. 24 No. 12012 年3月Journal of Changzhou University (Natural Science Edition)Mar.2012文章編號: 2095-0411 (2012) 01-0021-03噻唑一4一甲酸的合成邗滔，吳增輝，呂新宇(常州大學(xué)設計研究院，江蘇常州213164)摘蔞:以L(fǎng)一半胱氨酸鹽酸鹽與甲醛為起始原料，經(jīng)縮合酯化得到噻唑烷- -4- 甲酸甲南，再在二氧化錳作用下氧化合成硼疃一4-甲酸甲酯，水解得到噻唑-4一甲酸。氧化反應最佳反應條件為n (噻唑-4-甲酸甲酯) 'π (MnO2) -1:23、 MnOz活化溫度為300C、80C反應48h.氧化反應收率為80.8%。關(guān)鍵詞:窿唑-4-甲酸;氧化反應;合成中圍分類(lèi)號: TQ 463.25文獻標識碼: ASynthesis of Thiazole- - 4- - Carboxylic AcidQIU Tao, WU Zeng- hui, LV Xin- - yu(Institute of Design and Research, Changzhou University, Changzhou 213164, China)Abstract: Methyl thiazolidine- - 4 - carboxylate was synthesized from L- Cysteine hydrochloride and form-aldehyde by condensation and esterification. Methyl thiazole- 4 - carboxylate was synthesized by oxidationreaction. Thiezole--4 - carboxylic acid was achieved from hydrolysis reaction. The mole ratio of methylthiazole-4- carboxylate to MnOz was 1 : 23, the activation temperature of MnOz was 300C，reaction for48h at 80C. The yield of oxidation reaction was 80. 8%.Key words: Thiazole- 4- carboxylic acid; oxidation reaction; synthetize噻唑類(lèi)化合物是一種重要的醫藥化工中間體,Ha噻唑類(lèi)化合物具有低毒、優(yōu)良的生物活性(如殺螨HCHO + .- CoOMe活性、殺菌活性0]、抑制昆蟲(chóng)信息素合成的作用等)和機構變化多樣的特點(diǎn)。而噻唑一4一甲酸是再用二氧化錳做氧化劑直接對噻唑烷- -4-甲合成噻苯咪唑的關(guān)鍵中間體，噻苯咪唑是最早研制酸甲酯氧化可得噻唑一4一甲酸甲酯，再水解得噻.的苯并咪唑類(lèi)藥物之一，1968 年由美國默沙東公唑-4一甲酸，合成路線(xiàn)簡(jiǎn)單，反應條件溫和，合司開(kāi)發(fā)成功，噻苯咪唑應用很廣,主要作為抗寄生成路線(xiàn)如下:蟲(chóng)藥物叫、殺菌劑4和保鮮劑j5.]被廣泛使用。經(jīng)過(guò)研究，以L(fǎng)-半胱氨酸鹽酸鹽與甲醛為起始原料，先通過(guò)縮合反應制備噻唑烷-4-甲酸”，再與甲醇在干燥飽和的氯化氫條件下制備噻唑烷一4-甲酸甲酯0，合成路線(xiàn)如下:收稿日期: 2011-12-02中國煤化工作者簡(jiǎn)介:邱滔(1967-), 男，江蘇常州人，研究員。MYHCNMHG，22.常州大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2012年59 [ COOMe]+.'H NMR ( DMSO)，δ: 2.771實(shí)驗部分(s，1H，-NH)，3.75 (s, 3H, - COOCH)，3.97 (t, 1H，-N-CH-CO)，4.29 (2JH-H=1.1主要儀器與試劑9，d, 1H,一N-CH一S-), 4.11 (°]n-n=9，X-4顯微熔點(diǎn)儀; ZAB-HS型質(zhì)譜儀(英d, 1H, -N-CH-S-)，3.18 (°Jn-x=5. 83,國VG公司，Fab 源); Nexus-47型傅里葉紅外d, 1H, -CH-N-)，2.92 (°Jπ- ■=5.83, d,光譜儀(美國Theuno Nicolet公司); Avance 5001H，-CH-N- )。MHz超導傅里葉變換核磁共振波譜儀(德國B(niǎo)ro-1.3噻唑一4一 甲酸的合成ker公司); LC-100 液相色譜儀(上海伍豐科學(xué)儀器有限公司)。在250mL四口燒瓶中加人3. 0g (0. 02mol)L-半胱氨酸鹽酸鹽(工業(yè)級，99.0%， 上海噻唑烷一4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g潤捷化學(xué)試劑有限公司);甲醛(分析純，37%- - (0. 46mol) 300"C 活化后的MnO2. 80C 反應48h40%，上海國藥集團化學(xué)試劑有限公司);二氧化(GC跟蹤反應進(jìn)程)。冷卻后過(guò)濾，濾液減壓蒸餾錳(γ型，熱處理，分析純，99. 5%，上海國藥集除去溶劑，得到噻唑-4-甲酸甲酯2.36g，收率團化學(xué)試劑有限公司);乙腈(工業(yè)級);吡啶(分80. 8%。析純，上海國藥集團化學(xué)試劑有限公司)。在100mL三口燒瓶中加入2g (0. 014mol)噻唑一4-甲酸甲酯和12mL 10%的氫氧化鈉.1.2噻唑烷一4一甲酸甲酯的合成.(O. 03mol)溶液，加熱回流1h,冷卻，置冰浴中在150mL單口饒瓶中加入25. 0g (0. 14mol)加人20% HC1 溶液中和pH=3,待析出固體，抽L(cháng)-半胱氨酸鹽酸鹽，20mL水，室溫攪拌5min,.慮，用少量水洗滌。烘干，得到產(chǎn)品噻唑一4一甲向其中加人16. 1mL (0. 19mol)甲醛溶液，室溫酸1.72g,收率95.6%. m.p.196-197C (文獻反應8h。向溶液中加人13mL (0. 16mol)吡啶，[9]值195- 199C)。 IR ( KBr)，u/cm-': 3攪拌，有白色固體析出。冷卻后過(guò)濾，濾餅V417.9 (O- H)，1 677.0 (C= 0)。MS (m/(水) :v (乙醇) =1 : 1重結晶，干燥，得白色z,%): 129 [M]+, 112 [M-0H]+, 85 [M-針狀晶體噻唑烷一4一甲酸16.1g，收率85%。COOH]+ .'H NMR (C,HO)， δ: 8.46 (s,m.p.191-192C (文獻[9]值191- 192"C)。IR1H，N=C-H)，9.08 (s, 1H, C=C- H)。(KBr)，u/cm~: 3419.3 (N-H), 3 200- 2100. (-OH), 1 629.7 (C=O)，1 556.4 (N-H), 12 結果與討論383.0 (C-O), 1 014.8 (C-N)，749.5 (C-噻唑烷一4一甲酸甲酯的合成為成熟工藝，在N).'H NMR (DMSO), 8: 3.97 (t, 1H，- N這里不做探討，氧化反應完成后參照步驟1.3進(jìn)行-CH-CO), 4.20 (*Ju-n=9， d, 1H, . - N-水解得到最終產(chǎn)物噻唑- -4-甲酸。CH-S-)，4.03 (°Jg n=9, d, 1H，-N- CH2.1MnOz活化溫度對反應的影響-s-)，3.18 ("J■-n=5.50，d, 1H，-CH-N-)，2.92 ("J-.=5.50， d, 1H，-CH- N通常MnO2的活性隨其所含結晶水的增加而-)。增加，結晶水能促進(jìn)質(zhì)子在固體相中的擴散，因此在干燥的圓底燒瓶中，加人10.0gγ- MnO2 是各種MnOz中活性最佳的(10]，所以(0.075mol)噻唑烷一4-甲酸，120mL本文選擇用γ- MnOz，合成路線(xiàn)如下:(2. 96mol)甲醇，通入干燥HCI氣體。室溫反應12h,加入200mL乙醚，有白色片狀晶體析出，抽濾干燥得噻唑烷一4一甲酸甲酯鹽酸鹽，加人5%NaOH溶液中和pH=6-7,加人100mL乙酸中國煤化工、乙酯萃取，旋蒸除去乙酸乙酯得噻唑烷-4一甲酸E活化溫度，對化合甲酯9.84g, 收率89%。MS (m/z,%): 147,MHCNMHG[M]+，116 [M- OMe]+, 88 [M一COOMe]+，邱滔等。噻唑-4一甲酸的合咸率的影響見(jiàn)表4. .Table 1 Effeet of activation tempenature of MnO2 on yleld of B裹4時(shí)間對化合物B收率的影響MnO2活化溫度/C 200250Table4 Etfet of reaction time on yield of B收率/% .33.0 52. 380.8 56.4 42.9反應時(shí)間/h 3035 448 72由表1可知，隨著(zhù)活化溫度的升高，MnO2氧收率/%45.358.8 71.0 80. 881.2化活性逐漸提高，當活化溫度超過(guò)300C時(shí)，氧化由表4可知，在相同的條件下，反應時(shí)間越長(cháng)活性開(kāi)始下降，因為r-MnOz在熱處理過(guò)程中的氧化反應選擇性就越高。在反應48h以后A全部變化過(guò)程為: γ- MnO;→β→MnO2→Mn2O;→被氧化成B.故選擇反應時(shí)間為48h。Mn2O,,溫度過(guò)高易導致晶型改變[10],故選擇活由上可知實(shí)驗中反應最佳條件為n (噻唑烷一化溫度為300°C.4一甲酸甲酯) : n (MnO2) =1 : 23、MnO2活化溫度為300C、80C反應48h。2.2溫度對反應的影響.參照步驟1.3改變反應溫度，對化合物B收參考文獻:率的影響見(jiàn)表2。表2湟度對化合物 B收率的影響[1] 0to B, Wilhelm s. Substiuted 2 - anino - 02 - thiazolineDerivatives as Acaricidal Agents; US, 3993766 [P]. 1976-Table2 Effect of temperature on yield of B11- 23. .反應溫度/C35收率/934.547.880. 880.881. 0[2]郭本恒.益生菌[M]. 北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2001: 122- 125.由表2可知，隨著(zhù)反應溫度的升高，氧化速率.[3] Tady Y. Fujitani T, Yoneyama M. Subchronic toxicity of逐漸提高，超過(guò)80C未有明顯提高，故選用溫度thiabendexole [J]. Food and Chemical Toxicology, 1996, 34:為80C.709- - 716.[4]薛振祥.農藥中間體手冊[M]. 北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2.3投料比對反應的影響1989，356- 361.參照步驟1.3改變投料比，對化合物B收率[5] PawarNs, Dalal DS, MabhulikarPP, etal. Studies of anti-microbial etivity of N-alkyl and N- acyl 2- (4- thiazolyl)的影響見(jiàn)表3。.- 1H- benzimidnzoles [J]， European Joumal of Pharmaceuti-表3投料比對化合物B收事的影響cal Sciences, 2004, 21: 115- - 118. .Table3 ffeet of raw rntio on yleld of B[6]鄒東云，馬麗艷，楊麗麗，等.化學(xué)保鮮劑在果蔬保鮮中的應n (噻墮燒-4一甲酸甲酯) tn (MnO2)用[].農產(chǎn)品加工，2006， 58 (3); 38-40.1: 1738.5[7]邱滔，郝春霞，(R) -4-壅唑啉羧酸的合成[J] .化學(xué)試1:20.61.4劑，2008, 30 (3), 223- 224.[8]張昌軍，原方圓，邵紅兵，等。微波常壓下快速合成L-瞻唑11 2681.4烷-4-甲酸及其正丙酯的研究[] .化工時(shí)刊，2007, 2111 2981.3 _(5)，51- 52.由表3可知，MnO2用量越多，氧化速率越.[9]徐克助.精細有機化工原料及中間體手冊[M].北京:化學(xué)高，當用量大于40g (0.46mol) 后，氧化速率未工業(yè)出版社，1998; 301- 306.有明顯提高，故選擇n (噻唑烷一4一甲酸甲酯)[10]郭學(xué)益，劉海涵，李棟，等。二氧化鍾晶型轉變研究[].:n(MnO;)=1:23.礦冶工程，2007, 27 (1), 50-53.2.4時(shí)間對 反應的影響參照步驟1.3改變反應時(shí)間，對化合物B收中國煤化工MHCNMHG