雙端羧基聚乙二醇的合成

2005No.10!"#$%&hemistry Bioengineering雙端羧基聚乙二醇的合成李先紅,崔萍,劉榛榛(襄樊'Q7’fe^&'H湖襄樊441053)摘要:;聚乙二醇8馬r酐得雙端羧(聚乙二醇(CT-PEG)原配比、1時(shí)間、1溫"1@影響?！奔?條件:1溫170℃,1時(shí)間6h,聚乙二醇f馬r酐@摩爾比1:2.8關(guān)鍵詞:聚乙二醇;馬r酐;B<中圖分類(lèi)號:TQ325文獻標識碼:A文章編號:1672-5425(2005)10-0042-02聚乙二醇( Polyethylene glycol,PEG),是由環(huán)氧成的 CT-PEG進(jìn)行表p和結構分析乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合而得到的一類(lèi)水溶性1.4紅外光譜分析聚<,結構式為:HO(CH2CH2O)nH。將 CT-PEG試樣于 Nicolet-210型紅外光譜儀上作為一種兩親性聚合物,PEG既可溶于水,又可溶進(jìn)行測試分析。于絕大多數有機溶劑,具有生物相容性好、無(wú)毒、免疫原性低等特點(diǎn),可通過(guò)腎排出體外,在體內不會(huì )有積累2結果與討論常用來(lái)修飾蛋白質(zhì)、多肽、酶等生化藥物2和生物醫用2.1結構分析材料,從而將八多優(yōu)異性能賦予被修飾的物質(zhì)。由于以CT-PEG1000為例分析,在產(chǎn)物的核磁共圖譜PEG端基是反應活性較低的羥基,只能在較激烈的條件(圖1)中:δ=3.70pm為聚乙二醇的一CH2一特p峰下與其它基團發(fā)生反應,易破壞被修飾物,實(shí)際應用時(shí)(圖中標為d:CH2-O-),8=4.36ppm處特p峰(b常需先進(jìn)行活化。PEG傳統活化方法有酯化法、氰CH2-COO—)表明PFG兩端已與馬來(lái)酸酐反應脲酰氯法等。作者采用馬來(lái)酸酐對PEG進(jìn)行活化,產(chǎn)物通過(guò)一、“取或重結晶,已T可能將未反應的馬制得了分子量為800和1000的雙端羧基聚乙二醇來(lái)酸酐分離,但由于CT-PEG與PEG的溶解性能很接( CT-PEG),并經(jīng)結構分析證實(shí),除端基發(fā)生改變外,近,故可能仍有少量未反應的PEG裹留在產(chǎn)物中沒(méi)有在PEG分子鏈上引入其它基團,從而￠免影響被修飾物的活性。1實(shí)驗1.1原料與試劑聚乙二醇(分子量為80,1000)、馬來(lái)酸酐、吡啶化學(xué)純;乙κ、甲醇等均為分析純。7.06.5605.55.045403.51.2CT-PEG的合成HOCX-CH=CH-C00-CH2 CH2-0(CH2 CH2w-CH2 CH2-((C-CH=CH-COOH稱(chēng)取一定量的聚乙二醇、馬來(lái)酸酐和催化劑吡啶于E有空氣冷凝管、器、溫度計和通N2保護裝量aa):6.2-6.4pm,aHb):.36pm,aHe):3.73ppm,a(H:opm的四口中混合,通入N2,加熱,在170℃反應6h圖1CT-PEG的核磁共振圖譜后冷豐至?溫,分離出產(chǎn)物。產(chǎn)物用乙≤“取提純3Fig 1HNMR spectrum of CT-PEG次,去除未反應的馬來(lái)酸酐。所得產(chǎn)物為棕色粘稠液圖2為 CT-PEG1000試樣的紅外光譜圖,其中體。用了定法測定端羧基/g(甲醇一水溶液,為指1728cm-和1779cm-1吸收是酯鍵中*基的伸縮示劑),計算 CT-PEO收率。動(dòng)峰,由于共而產(chǎn)生峰的分離;而1639cm-1是C=C1.3核磁共振分析鍵的伸縮動(dòng)峰,表明合成的CT-PEG已接上了馬用 INOVA-500型500MHz核磁共儀對所合來(lái)酸酯端基?；痦椖?湖#A育廳“&BT(2001A69005)收稿日期:2005-07-25李先紅等:雙端羧基聚乙二醇的合成/2005正第10期較多的馬來(lái)酸酐升華損失;溫度太低,則反應時(shí)間太長(cháng),而且不能保證反應順利進(jìn)行。隨著(zhù)反應溫度的升高,產(chǎn)品的顏色加深。由圖3可見(jiàn), CT-PEG收率隨溫度升高而增加,溫度超過(guò)170℃以后,繼續升高溫度,收率增加不大。因此選定反應溫度為170℃2.4時(shí)間的影響17788其它反應條件不變,考察反應時(shí)間對 CT-PEG收400035003000250020001波數率的影響,結果見(jiàn)圖4圖2Cr-PEG的紅外光譜圖Fig 2 IRum of CT-PEG2.2聚乙二醇與馬來(lái)酸酐摩爾比的影響在反應溫度170℃、反應時(shí)間6h,考察聚乙二醇與馬來(lái)酸酐摩爾比對 CT-PEG收率的影響,結果見(jiàn)表1。表1聚乙二醇與馬來(lái)酸酐摩爾比對收率的影響lab 1 Effect of molar ratio of peg to maleic anhydride on yield反應時(shí)間/hPEG與馬來(lái)酸1:2.01:2.21:2.41:2.61:2.81:3.0圖4反應時(shí)間對收率的影響?hù)柋菷ig 4 Effect of reaction time on yield收率/%86.791.195.497.898.798.5由圖4可見(jiàn),CT-PEG收率隨反應時(shí)間延長(cháng)而增由表1可見(jiàn), CT-PEG收率基本上隨醇酐摩爾比加,反應6h以后,繼續延長(cháng)反應時(shí)間,收率變化不大減小而增加,但是當醇酐摩爾比達1:2.8時(shí),繼續減因此反應時(shí)間定為6h。小醇酐摩爾比,CT-PEG收率變化不大。因此,醇酐摩3結論爾比選定為1:22.3溫度的影響CT-PEG的最佳合成工藝條件為:反應溫度其它反應條件不變,醇酐摩爾比1:2.8,考察反170℃、反應時(shí)間6h、聚乙二醇與馬來(lái)酸酐的摩爾比應溫度對 CT-PEO收率的影響,結果見(jiàn)圖31:2.8,在此條件下合成的 CT-PEG收率可達90%以上。通過(guò)核磁共振儀和紅外光譜儀測試,表明合成的CT-PEG確已接上了馬來(lái)酸酯端基參考文獻[1]姚日生,董岸杰,劉永瓊,藥用高分子材料[M].北京:化學(xué)工業(yè)出2]常遠,唐微,鄭仲承,等,氨基PEG化試劑的合成及其修飾能的測定[].生物化學(xué)雜志,1996,12(4):496-500.3]周文孝,袁慶輝,聚乙二醇在生化藥物化學(xué)修飾中的應用[J].中110125141517185200反應溫度/℃藥學(xué)雜志,1997,32(3):132-13「4]楊保珍,張天民,王樹(shù)歧,聚乙二醇修飾超氧化物歧化酶的研究圖3反應溫度對收率的影響J].藥物生化技術(shù),198,5(1):12-16Fig 3 Effect of reaction temperature on yield5]董炎明.高分子材料實(shí)用剖析技術(shù)[M].北京:中國石化出版社反應開(kāi)始階段溫度不能上升太快太高,否則會(huì )有1997:80-81Synthesis of Carboxylic-terminated polyethylene glycolI Xian-hong, CUI Ping, LIU Zhen-zhenDepartment of Chemistry and Biological Science, Xiang fan University, Xiang fan 441053, China)Abstract: Carboxylic-terminated polyethylene glycol was synthesized from polyethylene glycol and maleicanhydride. The optimum conditions were: molar ratio of polyethylene glycol to maleic anhydride was 1: 2.8, the