七氟烷的合成

●492●齊魯藥事●Qilu Pharmaceutical Affairs 2010 Vol. 29.No. 8CH,CH2CH2CH2(O) ;IR(KBr)v:1725, 1292cm-'.短.收率高,尤其有利于阿司匹林叔丁酵酯的合成。3b:白色固體，產(chǎn)率68%, mp: 60~ 62C;'H NMR2.3結論本文以DCC為脫水劑,溫和、高效的合成了阿司(CDCIL) 8; 7.70~7. 13 (m,4H, ph- H),4. 19(m, 1H. .匹林丁醇酯前藥,為尋找胃腸逍副作用小的阿司匹林前藥提CH,CH2(CH)CHO) , 2.30(s,3H,COCH).1.82(m,2H，供了侯選化合物.產(chǎn)物經(jīng)核磁共振普、紅外光譜進(jìn)行了結構CH,CH2CHO), 1. 42 (d, 3H, CH.CH0), 1.04 (t, 3H,表征,確定為目標物。CH,CH2CH()) ;IR(KBr)v; 1728,1296cm-'.參考文獻3c:白色固體，產(chǎn)率70%。mp: 65~66C; 'H NMR[1]溫曉娜,毛靜怕。非甾體抗炎藥的不良反應[J].中國藥師，(CDCl)8:7.69~7.11 (m,4H, ph- H),4. 30(d, 2H,2006.9(10)r959~960.CH2(0), 2. 40 (m, 1H, (CH, ):CHCH20), 2. 30 (s, 3H，[2]劉春安,袁盂彪。阿司匹林所致胃粘膜損傷的研究近&[J].中華內科雜志,1998,37(8) :564~565.COCH), 1. 10(d, 6H, (CH, )xCHCH20); IR(KBr) v:[3]李軍婷,李兆申,劉厚環(huán),等.非甾體抗費藥致上消化道出血的臨1727 ,1294cm^'.床特征[J].中華消化內鏡雜志, 200118(3);151~ 154.3d;白色固體，產(chǎn)率48%, mp: 62 ~ 64C;'H NMR[4]李敏,王倩,管月清,等.納米固體超強酸催化合成乙酰水楊酸(CDCl)8:7.71~7. 12 (m,4H,ph - H),2. 25 (s, 3H,(阿司匹林)冰片酯的研究[J].山東科技大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)COCH), 1.43 (s, 9H, (CH, ),CO); IR (KBr) v; 1729,版)，008.27(6),43~45.1296cm~'.[5]李桂蘭,高琨，阿司匹林維生素C脂的合成[J].西北藥學(xué)雜志，2結果與討論.1996.11(6):270~271.2.1波譜分析在終產(chǎn)物的'HNMR光譜圖中沒(méi)有醇羥基[6]李翠娟.潘景岐.阿司匹林D-吡晡葡萄糖階的合成[J].中國醫(-(H)質(zhì)子化學(xué)位移;羧酸在3300~2500cmI處的強寬峰藥T業(yè)雜志1992.23(2) :62~65.和925cm~出()-H鍵彎曲振動(dòng)吸收峰均沒(méi)有出現在終產(chǎn)[7]周洲,蔣爾媛.張奕華,等。乙酰水楊酰阿魏酸與呋咱氳氧化鈞和物的IR光譜圖中.而且在3500~3200cm '醇羥基的寬鋒也硝酸酯偶聯(lián)物的合成及其抗血栓作用[J].藥學(xué)學(xué)報，2006,41(11);1050~ 1056.沒(méi)有出現在終產(chǎn)物的IR光譜圖中，在1730cm-' 和[8]項光亞,周軍,陳述增,等.一氧化氮供體型阿司匹林和水楊酸甲1300cm-1處出現了官能團酯的吸收峰。這些說(shuō)明阿司匹林酶的合成及其生物話(huà)性測定[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(醫學(xué)版),已經(jīng)和醇形成了酯。2007,36(1):23~26.2.2合成條件酯的合 成通常采用兩種方法:第一,在濃碗[9]周洲,蔣雨媛,張奕華,等。乙酰水楊酰對羥基桂皮酸與呋咱氮氧酸催化和加熱條件下,由有機酸和醇脫水生成酯;第二,將有化物和硝酸酯偶聯(lián)物的合成及其抗血栓作用[J].有機化學(xué)，機酸制備成酰氯,然后在加熱條件下和醇發(fā)生醇解反應生成2006,26( 10);1403~1408.酯。由于叔丁醇在加熱條件下極易脫水成烯,其相應酯的收[10]杜伯,周洪柱。阿司匹林-維生素E酶的合成[J].精細與專(zhuān)用率往往較低所以用上述兩種方法制備阿司匹林叔丁醇酯化學(xué)品，2006 ,4(8)20~22.時(shí),由于叔丁醇部分脫水成烯而影響收率。本文采用DCC[11]袁才英,張濤,楊金風(fēng),等.阿司匹林刺烏寧酯的合成[J].蘭州為脫水劑在室溫下合成阿司匹林丁醉酯，條件溫和,用時(shí)醫學(xué)院學(xué)報,2002,28<4);22~23.七氟烷的合成提文利,李瑩,張貴民,占曉廣(山東斷時(shí)代藥業(yè)有限公司,山東臨沂273400)摘要:目的設計新的合成七氟烷路線(xiàn)。 方法在濃破酸存在下 ,以六氟異丙醇與三聚甲醛為起始原料反應生成雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物(3),3再與三氯化鋁反應生成氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(4), 4與KF反應合成了七氟坑(5)。結果合成了七氟坑,總收率 64.1%,純度大于99%.結論該路線(xiàn)反應步驟簡(jiǎn)單,生產(chǎn) 咸本低,易于工業(yè)化生產(chǎn).關(guān)鍵詞:七氟垸;六氟異丙醇;三氯化鋁;合咸中國分類(lèi)號:T0463*.21文獻標識碼:A 文章編號:1672 - 7738(2010)08- 0492- -03Synthesis of sevoflurane中國煤化工T1 Wen-li,Ll Ying,ZHANG Gui-miCNMHG(Shandong New Time Pharmceutical Co. ,td ,Llnyi 2104U01●493●齊魯藥事. i Pemocrenial Aflain 2010 Yol 29.Ne8ASTRAC:OUECTvE To dein。oeo symheie route of solur METHODS Heloriopoal)formaldehyde deivatives (3)were sythenized from hexafluoriso propnol and metnformaldehyde in the presence of conentared oid of virioil .3 was cobined with Aluminun rchbride to produce clorometby- 2.2.2 uiuo 1- (iroetrethyl eher(),4was combined with ponsium luoride to produce svolurne(5).). RESULrS Seolurane were syhesired Theoeal yeid wa 64.1% and in puity w nore ha 9% CONCLUSION This sytheie route of srolurue hned tbe letures of simple poess,lower cost and idnriatioa marufecureKEY WORDS:Sevoflurane; Hexafluoroisopropanol;Aluminum素進(jìn)行了考察。研究表明該方法成本低、反應條件溫和,并由于七氟烷具有快速失去知覺(jué)性與快速的恢復性這一e大規模工業(yè)化生產(chǎn)。當代吸入麻醉劑的理想特性,使它成為一種特別有效的吸入2實(shí)驗部分麻醉劑。目前已報道的七氟烷的合成方法主要有:美國專(zhuān)利2.1七氟烷的合成路線(xiàn)6100434報道了使用六氟異丙醇為原料,在無(wú)水三氧化鋁及三聚甲醛存在下生成氧甲基2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)g.[ ryaaggo乙基醚,后者與金胸復化物以氟取代氟甲基的反應制備七氟paarare烷的方法I0.但該法存在下列技術(shù)難題:(1)反應過(guò)程為三F相反應,反應過(guò)程中固化,級難攪拌,從而造成后處理時(shí)易發(fā)生沖料現象,存在安全隱患(2)反應產(chǎn)物氟甲基2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚純度不高，雜質(zhì)較多。W(2008037039描述了以六氟異丙醇為原料與三聚甲醛等2.2儀器和試劑儀器:島律 GC- 2010型氣相色講儀DB-價(jià)物、強艘租氯化制直搜反應生成氨甲基2.2.2-三氟-11701毛細管柱;試劑;六氟舁丙醇、三聚甲醛、無(wú)水三氧化-(三氟甲基)乙基醚的制備七氟烷方法”。該法主要存在鋁.無(wú)水氟化鉀.乙二醇均為工業(yè)級.濃硫酸(AR)。下列技術(shù)難題:(1)六氟異丙醇轉化率較低,未反應完全的六2.3實(shí)驗步驟氟異丙醇需通過(guò)調節pH值后進(jìn)行回收、純化.增加了制造2.3.1雙六氟異丙醇縮甲腦衍生物<3)的合成:在裝有溫度成本;(2)反應產(chǎn)物中的雜質(zhì)較多，難于純化.最終導致七氟計恒壓滴液漏斗與冷凝管的三口燒瓶中，加人六氟異丙醇烷雜質(zhì)較多。100. og(0.6mol)、三聚甲醛20. 0g(0.67mol).機械攪拌溶解t氟烷的其他合成路線(xiàn)參見(jiàn)下列方法:1)通過(guò)氯甲基后,邊攪拌邊緩慢m入濃硫酸15mL.水浴加熱到40C,反應2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚與過(guò)量的氟化鉀，在4b.靜置分層，分出硫酸層.得雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物120C的高沸點(diǎn)餡劑中,以氟取代氦甲基的反應方法0.0，2)85. 8g.質(zhì)量收率85. 8%.通過(guò)六氟異丙醇和硫艘二甲酯與氫氧化鈉溶液的反應.隨后2.3.2氟甲基2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(4)的合用三氟化溴氟化所得的甲基2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)成:向裝有雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物10.00的三口反應乙基醚生產(chǎn)七氟烷210;3)在從類(lèi)似于2中所述方法中產(chǎn)生瓶中,加入無(wú)水三氯化鋁90.0g,加畢加熱到25C反應6h,的副產(chǎn)品烯烴中分離七氟烷的方法周:4)氟甲薔2,2.2-三冷卻.往其中海加3mol.L"鹽酸水溶液.攪拌至周體全部氟-1-(三氟甲基)乙基醚用含20%氟的氬氟化法[()15)利溶解,靜置分液,有機相用lmol. L~'氫氧化鈉水溶液洗誅用氟化氫、甲醛和硫酸或其他脫水劑進(jìn)行六氟異丙醇的氣甲兩次,水洗滌兩次,得氯甲基2.2.2-三氟一1-(三氟甲基)基化反應法1.0 ;6)六氟異丙醇與雙(氟甲基)醚反應0;7)乙基醚99.5g,質(zhì)量收率:99.5%,純度99. 2%(CC面積歸-商溫與高壓的條件下,氦甲基2.2.2一三氟一1-(三氟甲基)乙基醚與純氟化鉚反應,但反應轉化率較低0。2.3.3七氟烷(5)的合成:將乙二醇及氧甲基2,2.2一三氟一本文通過(guò)研究發(fā)現了制備七氟烷重要中間體氯甲基2.1-(三氟甲基)乙基醚10.0g加人反應瓶中,攪拌下加人無(wú)2.2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚新方法,并進(jìn)一步合成了水氟化鉀50.0g.加熱到85C反皮6hb,蒸餾.收集57~59Ct氟烷;利用六氟異丙醇為原料,在濃硫酸存在下與三聚甲餾分,得上氣這的日on。。千冊街棗o.8%.純度9.3%(醛或多聚甲股反應生成雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物(3);3GC面中國煤化工再與無(wú)水三氧化鋁反虎生成氟甲基2.2.2一三氟-1-(三MYHCNMH G氟甲基)乙基醚(4).4經(jīng)與無(wú)水復化鉀反應得七氟烷(5).并3.1溫度對(1)反應的影響表 I是在不同溫度下(1)的反對關(guān)鍵步驟雙六氟舁丙醇縮甲醛衍生物(3)制備反應影響因應結果,可見(jiàn)在其它條件[(六氟異丙醇);n(濃堿酸):n(甲●494●齊魯藥事. Qilu Pharaceutial Affairs 2010 VoL. 29.No. 8醛)=1*0.26: 1. 12]不變時(shí),收率隨反應溫度的升高,呈先↓結論升后降的趨勢。當溫度達到40C時(shí).收率可達85. 8%,此后筆者研究了以六氟異丙醇(1)和三聚甲醛(2)為起始原在升尚溫度,收率下降。這主要是由于溫度低時(shí),反應速度料,在濃硫酸存在下,反應生成雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物較慢,溫度高時(shí),有雙六氟異丙醇縮甲醛衍生物在濃硫酸的(3);3在無(wú)水三氯化鋁存在下生成氨甲基2.2.2-三氟-1作用下,轉化為六氟異丙醇和三聚甲醛。-(三氟甲基)乙基醚(4),4與KF反應的合成七氟烷(5)的方法。該方法成本低、收率和質(zhì)量穩定、反應條件易于實(shí)現表1溫度對(1)反應的影響且適合于大規模工業(yè)化生產(chǎn)七氟烷。編號2參考文獻溫度(C)40，[I]Christopher Bieniarz, Kornepati V. Ramakrishna,Christopher Be-產(chǎn)郵(%)5I. 969.2hme. Method for synthesing sevoflurane and an inermediate3.2濃硫酸用量對(1)反應的影響表2 是在不同的濃碗酸thereof [P]. US:6100434,2000-08 - 08.用量下對(1)反應的結果?？梢?jiàn)在溫度為40C,其他條件[2]Ogari,Antonio Carlos, Edson Luiz,et al. Process for the Prepara-[(六氟異丙醇):n(甲醛)=1; 1. 12]不變時(shí).收率隨濃硫酸tion of chlormethyl 2,2.2 - trifluoro- 1-