盧帕他定的合成

Chinese Journal of New Drugs 2005.Vol. 14 No.4中國新藥雜志2005年第14卷第4期of haloperidol inhibits KC-induced calcium increase in rat aortic[6] 石剛剛鄭錦鴻李長(cháng)潮等.氟哌啶醇化學(xué)衍生物對冠狀動(dòng)脈smooth muscle cel[J ] Acta Pharmacol Sin 2001 ,2 9 ): 837 -作用的研究J]中國病理生理學(xué)雜志,1998 ,14( 6 ):641 - 643.84C[7] Shi GG ,Zheng JH Li CC ,et al. Effect of quatemary anmonium[4]韋日生,石剛剛張映娜.氟哌啶醇季銨鹽衍生物對血管平滑肌salt derivation of haloperidol on coronary arter[J ] J Shantou U-細胞鈣離子的影響J]中國藥理學(xué)通報2001 ,17X 1):54 - 56.niv Med Coll 2000 132):1-3.[5] 韋日生,石剛剛. 碘化N-正丁基氟哌啶醇對大鼠胸主動(dòng)脈平滑[8]石剛剛鄭錦鴻陳少剛.具有心血管活性的氟哌啶醇季銨鹽衍肌鉀通道作用的研究J]中國藥理學(xué)通報20011x5):551-生物P 1CN1149581A CN 1075494C. 2001-11-28.(接受日期2004-11-10)盧帕他定的合成辛水波吳范宏(華東理工大學(xué)化學(xué)與制藥學(xué)院上海200237)[摘要]目的合成盧帕他定。方法:以氯雷他定為原料經(jīng)水解、烷基化2步反應合成盧帕他定。結果合成了盧帕他定總收率32.4%。結論本方法可以方便地得到盧帕他定簡(jiǎn)化了操作縮短了反應周期。[關(guān)鍵詞]氯雷他定地洛他定;盧帕他定合成[中圖分類(lèi)號] R914.5 ;R976[文獻標識碼] A [ 文章編號] 1003 - 3734( 2005 )04-0451 -02Synthesis of rupatadineXIN Shui-bo ,WU Fan- hong( College of Chemistry and Pharmaceutics ,East China University of Science andTechnology ,Shanghai 200237 ,China )[ Abstract ] Objective :To synthesize rupatadine. Methods :Rupatadine was prepared from lorata-dine via hydrolysis and alkylation. Results :The total yield of rupatadine was 32. 4 % . Conclusion :Thesynthetic route for rupatadine was simplified.[ Key words ] loratadine desloratadine irupatadine isynthesis盧帕他定( rupatadine 1化學(xué)名8~氯-6 ,11-二氫作用，也無(wú)中樞鎮靜作用2。-11[ 1[(5-甲基3~吡啶基)甲基]4亞哌啶基}5H-盧帕他定的合成研究作者未見(jiàn)國內報道,本研苯瓶[56環(huán)庚[1,2-b]吡啶，是具有組胺和血小板.究參考文獻[134] ,以氯雷他定( 2 )為原料經(jīng)KOH活化因子雙重阻滯作用的抗過(guò)敏藥1。該藥由西水解反應制得地洛他定( 3) ,收率80. 6%。3 5-二班牙Uriach&Cia SA公司研制2003年3月首次在甲基吡啶與N-溴代丁二酰亞胺( NBS )在過(guò)氧化苯西班牙上市商品名Rupafin。本品口服治療劑量能甲酰( BPO)引發(fā)下發(fā)生自由基反應再在4二甲氨選擇性阻滯H受體對5_羥色胺、乙酰膽堿、前列基吡啶( DMAP )催化下與地洛他定( 3)反應柱分腺素F2a白三烯D4僅有很弱的阻滯作用尚能與血離得到盧帕他定( 1 ),收率40% ,HPLC 含量大于小板活化因子受體非競爭性結合,可抑制致敏細胞99%。產(chǎn)品經(jīng)MS,HNMR和IR確定化學(xué)結構。脫顆粒。本品沒(méi)有心血管毒性和潛在的致心律不齊制備工藝路線(xiàn)見(jiàn)圖1。aCClHsQn ,CH3《NKaH中國煤化工C2HsOHH2OYHCNMHG600C2HsCHs圖1 盧帕他定的合成路線(xiàn)一451-Chinese Journal of New Drugs 2005.Vol. 14 No.4中國新藥雜志2005年第14卷第4期1 635 1 576 1 472 ,1 120 920。 HNMR( 500MHz ,實(shí)驗部分CDCI;,)B 8.39d ,1H)8. 30( d 2H),7.49( m ,1H),1儀器 與試劑7.41( m ,1H),7. 15( m ,4H)3.45( s ,2H)3.30~熔點(diǎn)用WRS-1B數字熔點(diǎn)儀(上海精密儀器3.40( m 2H)2.75~ 2. 85(m 2H)2.65~2.72( m,廠(chǎng)制造)測定,核磁共振(HNMR)用BRUKER2H)2.48~2.55( m ,1H).2.35~2.45( m,1H),AM500( 500MHz )核磁共振儀測定質(zhì)譜用HP59892.25~ 2.38( m 5H )2.1~2.2( m 2H) MS :415型質(zhì)譜儀( EI50 - 400 )測定紅外光譜( IR )用Nico-(3 ),311( 76 ) ,309( 100 ) ,280( 82 ) ,266( 72 ) ,245let Magna - IR550紅外光譜儀測定( KBr壓片)高.( 76)230( 53),107( 99 ),106( 86 )效液相( HPLC )用島津LC- 10ATVP測定。結果與討論化合物2自制，重結晶提純。3 ,5-二甲基吡啶購自上海昊化化工有限公司其他所用試劑均為分按文獻3 ]的方法地洛他定的合成是在氬氣析純。的保護下在45%乙醇水溶液中回流反應64h用甲2實(shí)驗方法苯重結晶產(chǎn)率為77%。在實(shí)驗中,我們發(fā)現適當2.1地洛他定( 3的合成三 頸瓶中依次加入氯雷改變溶液極性在70%乙醇水溶液中回流反應8h,他定(21 3.8g 0.1mol )氫氧化鉀( 8.4g 0. 15mol )就可反應完全用乙酸乙酯代替甲苯重結晶收率為乙醇22mL和水( 8mL)氮氣保護下加熱回流8h,80. 6%。此舉不僅提高了反應收率,同時(shí)也大大縮TLC醋酸乙酯石油醚= 2:1 )檢測反應完全(原料短了反應時(shí)間。Rp=0.7產(chǎn)物R;=0) ,常壓蒸出絕大部分乙醇室在盧帕他定的合成中3 5-二甲基吡啶,NBS以溫冷卻用30mL飽和食生理氯化鈉溶液稀釋再用及地洛他定的物質(zhì)的量比控制在1:1:0.5。在反應醋酸乙酯( 60mLX3 )萃取后合并有機層無(wú)水硫酸時(shí)加入微量的BPO作為自由基反應的引發(fā)劑,反鈉干燥除去溶劑,黏稠的油狀物用醋酸乙酯重結應中要注意跟蹤3 ,5-二甲基吡啶與NBS溴化的反晶得到白色晶體過(guò)濾用乙醚( 10mLX2)洗滌抽應進(jìn)程控制反應時(shí)間,防止3位,5 位甲基同時(shí)溴干紅外燈烘烤得到2.5g產(chǎn)物3收率80. 6% mp:化和被多溴化。合成的盧帕他定經(jīng)IR ,HNMR ,155.7 ~ 156C( 文獻[3]:收率77% ,mp:154MS確證其符合結構,本研究結果與文獻4]結果相155C》HNMR( 500MHz CDCl3 ) :8.40(d ,2H),符。7.43d ,1H),7.18(d ,1H),7.12~ 7. 16( m ,2H),[作者簡(jiǎn)介]辛水波( 1979- )男碩士研究生主要從事抗7.06(d ,1H)3.35~3.45( m 2H)3.05~3.10( m,過(guò)敏藥物合成。E-mail xsb200241 1@sohu. com。2H)2.78~2.88(m ,2H),2.65~2.75( m ,2H),[通訊作者]吳范宏( 1968- )男教授從事有機化學(xué)和藥2.28~2.48( m ,4H),2.14(s,1H) MS m/z :312物化學(xué)研究。聯(lián)系電話(huà)( 021 )64253530 E-mail :wfh@ ecust.(27),310(100),280(94),266(70),254(12),245edu. cno(21 )230( 14 )217(14)92(4)91( 7)[參考文獻]2.2盧帕他定(1 )的合成1. 7ml( 15mmol )的3 ,[1 ] Careller E ,Almansa C ,Giral M,et al. 8-chloro-11{ 1[( 5-5-二甲基吡啶溶于新處理的100mL的CCL4中,加methyl 3 -pyridyl )-methyl ]4 piperdylidene ]6 ,11. dihydro-5H-入2.6g(15mmol)的NBS和微量的過(guò)氧化苯甲酰benzd 56 leyclohepu[ 1 2-b ]yri-din[ P ] US ,005407941A1.1995-04- 18.( BPO)氮氣保護下回流2h冷至室溫過(guò)濾除去固[2]祝宏.組胺H受體阻滯劑的研制進(jìn)展J]國外醫藥合成藥生體濾液中加入2.4g( 7.5mmol )的3 ,5mL 氯仿,化藥制劑分冊1999 20( 1):3- 6.60mg的4二甲氨基吡啶( DMAP ),1.8mL三乙胺,3] Henry CJ John JP Jesse W et al . Bis benzo or benzopyrido cyclo-heptapiperidene , piperidylidene and piperazine compounds and室溫下攪拌反應18h。加入80mL二氯甲烷稀釋composition{[ P ] WO 92/00293. 1992 - 09 -01.依次用0.5molL-1的碳酸氫鈉溶液、水、飽和生理[4] Careller E .Merlos M Giral M et al .[( 3-Pridylalkyl )piperidyli-中國煤化Irivatives as dual antagonists of氯化鈉溶液洗滌有機層無(wú)水硫酸鎂干燥旋除溶劑后得到的油狀物柱層析(氯仿~甲醇氨水= 60:2:0HCNMHGChem ,1994 ,37( 17 ): 2697-0.2)得到1.3g白色脂狀固體1收率40% HPLC :(接受日期2004- 10-26)99.01% mp :58~ 58.7C(文獻4]:收率40% mp :58~61C_》. IR( KBr ,cm-1 ):3 419 ,3 014 2 920 ,- 45