藍藻中生物活性物質(zhì)的研究概況

藥物生物技術(shù)Pharmaceutical Biotechnology 2001, 8(5): 296-300藍藻中生物活性物質(zhì)的研究概況敖宗華,湯曉智,劉萍,孫志浩,陶文沂(無(wú)錫輕工大學(xué)生物工程學(xué)院,無(wú)錫214036)要藍藻中含有大量的生物活性物質(zhì)。文章綜述了近20年來(lái)從藍藻中發(fā)現的各種生物活性物質(zhì)以及它們可能的相關(guān)應用。關(guān)鍵詞藍藻;生物活性物質(zhì)中圖分類(lèi)號:S55+,6文獻標識碼:A文章編號:1005-8915(2001)05029605藍藻是一類(lèi)古老的生物,早在30~40億年前,它是和釋放到周?chē)性谑澜绶秶鷥纫鹨吧图倚箝g歇性的細菌同時(shí)形成的。藍藻除具有自養性生活方式而歸并于紅但又是重復性的中毒致死。人們伙用或接觸到含有一定含藻、褐藻或綠藻等藻類(lèi)此外幾乎無(wú)任何理由稱(chēng)之為藻類(lèi)。量毒素的水時(shí),可引起肝損傷胃腸炎、腹瀉、皮炎等2從細胞學(xué)觀(guān)點(diǎn)加以考慮,實(shí)際上它與細茵更為接近,它具有隨譽(yù)水體富營(yíng)養化程度的提高,大量水華出現,毒爆發(fā)流70S核糖體和含有胞壁質(zhì)的細胞壁并缺乏真正的細胞核。行,對人們的健康造成極大的威脅藍藻在地球上分布廣泛,無(wú)論在水體表面還是水體底藍藻的幾個(gè)屬能夠產(chǎn)生毒性次生代謝產(chǎn)物,它們可以層無(wú)論是湖沼中還是海洋內皆有藍藻分布。藍藻極能耐歸納為兩類(lèi):一類(lèi)為肽類(lèi)肝毒素,包括七肽微囊藻毒京(受干燥、強的離子濃度改變、有機物分解過(guò)多而產(chǎn)生的物 crocystins, MCYST)、五肽節球藻素( nodularins)和motp質(zhì)、缺氧、溫度改變以及缺乏光照等不良的環(huán)境條件。水域un(3)。這些肽類(lèi)毒素以不可逆轉的方式抑制蛋白磷酸酶中含氮和含彈化合物的增多通過(guò)異養作用導致水域變淺、的活性導致許多細胞機制發(fā)生紊亂,基于它們的生化作用變暖,以及死亡的有機體增加均構成了利于藍藻大量繁殖方式,證明這些復合物具有癌促進(jìn)活性4。另一類(lèi)為神經(jīng)的先決條件,從而形成了所謂的“水華"( waterbloom)。藍毒素,包括鈉通道阻斷劑蛤蚌寰( Saxitoxin)及其類(lèi)似藻中的大部分種屬都可形成水華。物5后奕觸神經(jīng)肌肉阻斷因子類(lèi)毒素a( anatoxin-a)和高藍藻在水中大量繁殖后,往往被風(fēng)吹至岸邊,從而使人類(lèi)毒素( hotmaanatoxin-a)、有機磷膽堿降抑制類(lèi)毒素類(lèi)和牲畜可能與之接觸。早在1878年在溴大利亞就有有46。肝毒素代表為微囊藻毒素,神經(jīng)毒主要為魚(yú)腿藻毒毒藍藻致大量牲畜中毒的報道。藍藻中的有毒成分可導致紫大批牲畜、魚(yú)類(lèi)和水鳥(niǎo)死亡,對人類(lèi)亦有毒害作用。微囊藻毒素( microcystins)是藍藻產(chǎn)生的主要毒素,也此外藍藻中還有許多其它的具有生物活性的物質(zhì)其是研究最清楚的毒素,主要由 Microcystis, Anabaena,№中不乏在藥理上極具潛在價(jià)值的化合物toe, Oscillatoria等屬產(chǎn)生,結構為一組環(huán)7肽復合物,相對分子質(zhì)量為100左右微囊藻事宗在結構上不是很保守,1藍新親常在2位和4位的氨基酸位置和脫甲基或乙?；被釟堅谒械牡孱?lèi)中毒性最強污染范圍最廣最嚴重基上發(fā)生變異。自從Bisp(1959)首次從 Microcystis為藍藻門(mén)。但也并不是所有的藍藻都是產(chǎn)毒的,目前肯 aruginosa中分離出肽類(lèi)肝毒素以來(lái),目前已鑒定有近的定有毒的藻類(lèi)有銅銹微囊藻( Microcystis aeruginos)水華個(gè)微囊藻毒素變式,其中絕大多數具有較高毒性。在微囊魚(yú)腥藻( Anabaena ftos-aquae)、水華東絲藻( Athan·藻毒京的許多變式中存在最普遵含量相對較多毒性較zomenon fuas-aquae)阿氏顫藻( Oscillatoria agardh)、泡沫大的是微囊藻毒京 MCYST-LR, MCYST-RR和 MCYST節球藻( Nodularia spumigena)等。這些產(chǎn)毒藻類(lèi)并不只產(chǎn)YR,LR、Y分別代表可變氨基酸為亮氨酸、精氨酸、酪氨生一種毒素,有時(shí)一種藻類(lèi)含幾種毒素1。這些藻類(lèi)在夏酸結構式中Adda(3氨基9甲氧基2,2,6三甲基10苯秋季形成的水華中大量存在藻類(lèi)死亡后將細胞內的毒素基4,6二烯酸)對毒素的生物活性有很大影響,研究發(fā)現,收稿日期:20001010基金項目:江蘇省社會(huì )發(fā)展項目作者簡(jiǎn)介:湯曉智(1977年生),男(漢族)陜西漢中人,無(wú)錫輕工rYH中國煤化工CNMHG教宗華等:藍藻中生物活性物質(zhì)的研充慨況去除Ada后毒素毒性降低,證明Adda對微囊藻毒素的活 Rinehart等(1981)發(fā)現他們所篩選出來(lái)的藍藻培養物的提性是必藩的取物中,5%以上的都具有抗皰疹Ⅱ型病毒活性.另外也育魚(yú)邊藻毒素a( anatoxin a),它是相對分予質(zhì)量為1665%以上的具有抗呼吸道合胞病毒的活性1。La等的仲胺,結構為帶鳥(niǎo)嘌呤的有機磷酸酯是最強烈的煙酰乙(1993)也對900株藍藻提墳物進(jìn)行了鳥(niǎo)類(lèi)成髓細胞反轉錄酰膽堿受體拮抗劑,作為奕觸后去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑,致酶病毒和人免疫缺陷病毒1型抑制實(shí)驗,發(fā)現2%以上的使呼吸停滯,動(dòng)物在幾分鐘內死亡。小鼠LD0為250g/藻類(lèi)具有預期的活性l。 Mundt s(1997)從15株培養藍與其它已知的毒素不同,魚(yú)腥藻毒素a是外毒素,因其藻和4株水華藍藻的水提物中篩選抗病毒物質(zhì),以流感病不被乙酰膽堿酯酶分解,故作用持久。魚(yú)腥藻是第一個(gè)報毒AwAN33/ London-MIXCK細胞作檢測系統,結果表明道產(chǎn)生魚(yú)厘賽毒素的藍藻,現已從水華束絲藻、顫藻、銅綠在田間收集的 Oscillatoria tenuis SPH03和 Micro ysis微囊藻等中分離出來(lái){9。aeruginosa SPH01和培養的藻株M.Frma398的提取物藍藻意素大多具有很強的毒性,所以在動(dòng)物、植物的醫中具有抗病毒物質(zhì)。 Microcystis提取物抗病毒效果最好且疔上并沒(méi)有太大的作用,然而,部分藍藻毒素如mic.在濃度為100g/m1時(shí)對MmCK細胞系也沒(méi)有顯示細胞cyst+LR, nodularin以及 lyngbyatoxin A,可以用作某些特毒性15定生物過(guò)程和現象的重要探針工具。這3種毒素影響蛋白質(zhì)的磷酸化和脫碑酸化循環(huán),而這一循環(huán)對于控制細胞內藍藻抗腫瘤物質(zhì)的一些過(guò)程諸如代謝過(guò)程、細胞的收縮性、膜運輸、細胞的藍藻中含有許多種具有很強的抗腫瘤效果的物質(zhì),尤分離以及基因的轉錄有著(zhù)很要的作用其是顫藻科藍藻已被視為具有抗腫瘤作用化合物的豐富資2藍抗生作用的物質(zhì)源。 Acutiphycin, dihydroacutiphycin,是從尖頭顫藻( oscillatoria acutissima)中分離到的具有細胞辜作用和抗腫瘤作用2.1抗箔劑的大環(huán)內豳類(lèi)物質(zhì)。體外試驗對腫瘤細胞ED9050mg/kg時(shí)具有抗腫瘤作用l6。另外,細菌、抗真菌等等,盡管其中有許多活性組分的結構還不明從 scytonema mirabile BY8-1中分離出的 Tantazoles,micarbazoles[1,從 Nostoc sp ATcc53787中分離到的 CryptoOstensvik(1998)應用6種不同細菌檢測生物學(xué)方法 phytin1)也均被報道具有抗腫瘤的活性。測試5株藍藻的水相和甲醇提取物的抗菌活性,5株藍藻均顯示抗菌特性。 Tychomema borrelly, Aphanizomenon4抑制劑flosaquae和 Cylindraspermopsis racibonck的甲醇提取物從八十年代初開(kāi)始有文獻報道從淡水藍藻中進(jìn)行酶抑顯示了較強的抑菌效果, Microcystis aeruginosa和T.制劑的師選19,而在八十年代末開(kāi)始有關(guān)于微囊藻屬藍漢Currelly的水提取物具有明顯的抑菌作用1o)。目前研究中尋找到的有藥理活性的物質(zhì)的結構測定與推導,這些物較清楚的抗菌物質(zhì)如從鋼銹微囊藻中分離的肽毒素它對質(zhì)多為多肽類(lèi)化合物,這些多肽化合物大多為酶抑制劑。志賀氏菌鼠傷寒沙門(mén)氏曹和金黃色葡萄球菌均有抗菌作現已發(fā)現的主要有血管緊張素軸換酵抑制劑、凝血酶抑巨大硝絲藻變種中的內酯類(lèi)物質(zhì) malyngolid對假單胞劑、a,萄糖苷酵抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、酷氨酸痛抑臨腐、徼球菌屑、分枝桿菌屬細菌有抑制作用。在 calothrix制劑、胰蛋白酶抑制劑、胰凝乳蛋白酶抑制劑等,這些酶抑fra中得到的 Calophycin,是一種環(huán)10肱,一種很強的廣制劑在醫藥上均有重要的作用,從而使藍藻成為一種極具諾抗真蘸劑1。得自 anabaena laza fk1-2的 laxaphycin潛力的待開(kāi)發(fā)的自松資源A和 laxaphycin B分別為環(huán)11氨基酸多肽和環(huán)12氨基酸41血晉緊張素持化晦押制荊( angiotensin converting en多肽,也均具有明顯地抗真菌活性2zyme inhibitor ACEI)另外,在研究中還發(fā)現,一些由藍藻產(chǎn)生的如y內酯血管緊張轉化酶抑制劑在治療高血壓中的地位早在藍細菌京( cyanobacteria)等具有抑制藻類(lèi)生長(cháng)的作用,可1965年便得到確認。ACEI類(lèi)藥物可抑制ACE的產(chǎn)生,從以用作殺藻劑。而使血管收縮減弱,醛固酮分泌減少,促使血壓下降令人遺憾的是,藍藻中發(fā)現的這些化合物大多數由于Katsuni Yamaguchi(1989)從藍藻中篩選ACEI】,發(fā)現有毒性或者體外無(wú)活性而幾乎不能用于醫藥。但是它們 Microcystis aeruginosa,M. viridis和M, wesenbergii的水或許可以作為有用的合成抗生家的先導化合物而用于醫溶性成分和脂溶性成分均顯示較強的ACEI活性。M藥,或者可以用于農業(yè)以及環(huán)境保護上aeruginosa在2.5mg/m時(shí)抑制ACE活性80%在低于22抗病毒物質(zhì)許多種的藍藻在篩選中被發(fā)現具有抗病毒的活性。純培中國煤化工hi Okino(1993)從甲醇提取,過(guò)CNMHG藥物生物技術(shù)第8卷第5期DEAE離子交換柱,然后過(guò)反相HPLC,分離到一種線(xiàn)肽Midori C. shitsuki(1990)從水華中分離出的Mtmicroginin,相對分子質(zhì)量為714,具有抑制血管緊張素轉化 cricystis viridis(NES102)的甲醇提取物中發(fā)現了mi酶活性,IC為7.0g/m,對其它酶均無(wú)抑制作用有較好 crovinidin a具有酪氨酸酶的抑制活性,在3.3×l0°molL的專(zhuān)一性21l時(shí)即可強烈抑制酪氨酸生成黑色素12)。4.2血酶護劑劑( Thrombin inhibitor46胰蛋白睡抑刺劑( Tryspin inhibitor)凝血酶抑制劑對以冠狀血栓和腦血栓為核心的血栓栓胰蛋白酶抑制劑是藍藻中研究的最多的一種酶抑制塞性疾病的防治有著(zhù)很好的效果。劑,它在藍藻中的含量相對其它幾種較大。胰蛋白酶抑制Masahiro murakami(1994)等人從 Microcystis aerugi.劑在臨床上有著(zhù)重要的應用價(jià)值,可用于治療臨床上難以0(NEs29)中分離到了 Aeruginosa298A,它對凝血治療的急性胰腺炎等胰腺或胰周感染性疾病。從藍藻水華酶和胰蛋白酶的抑制活性分別為0.3g/m和10g/中大量提取的胰蛋白酶抑制劑有望取代目前使用的價(jià)格昂m12l。 Hisashi matsuda等人(1995)從 microcystis viridis貴、副作用大的化學(xué)合成的胰蛋白酶抑制劑藥物,成為治療(NEs102)中分離得到了 Aeruginosins102A和B,它們對此類(lèi)疾病的首選藥物凝血酶均有較強的抑制活性,IC9分別為0.04xg/m1和eruginosins98A, B aeruginosins98A,B對胰蛋白酶1u/mlb另外它們也對胰蛋白酶有一定的抑制作用,lCs有強的抑制作用,其1C均為0.6g/m,而對蛋白溶酶分別為0.2g/m和1.1g/m12) Shinya Kodani(199)從( plasmin)為6.0g/m和70p8g/m對凝血酶為7.0g/mlMicrocystis virid(NES103)中分離到 Aeruginosa103A,和10.0pg/m,遠弱于對胰蛋白酵的抑制,因此具有較好也具有一定的抑凝血酶的活性,1C則為9.0ml/La1.的專(zhuān)一性。兩者結構基本相同。AB不同之處在于其取代4.3a葡笱螗苷睡抑制荊( Glycosidase inhibitors)基團分別為C和H21。其它分離出來(lái)的還有mia葡萄糖苷酶抑制劑,它可以推遲淀粉蔗糖等碳水化 copeptin90, Cyanopeptolin S. Micropeptins A和B,Aenu合物的吸收,減輕腎臟負擔,控制飯后血糖急劇上升,使nsin298A以及 Aeruginosins102A和B等均對胰蛋白酶糖濃度在一天內變化幅度很小。目前已知葡萄糖苷醇抑有較強的抑制作用。制劑不但對糖代謝森亂的疾病如糖尿病、肥胖癥等具有良5其它活性物質(zhì)好的抑制作用,而且還具有抗AIDS病每、抗鼠白血病病毒的作用。一些藍藻中所產(chǎn)的色素 scytonemin,被發(fā)現可以強烈Rchd(1987)從500種淡水和海水藍藻中篩選葡萄吸收紫外線(xiàn)從而有可能應用于防曬劑29。從 anabaena糖苷酶抑劑時(shí)發(fā)現,有38種藍藻顯示抑酶活性。其中.BQ16-1得到的環(huán)10肽 Puwainaphycins C可以作用于Microcystis aerugin脂溶性提取液顯示100%的抑制小鼠離體心臟是一種很強的心臟活性劑則?；钚?9。4彈性蛋白晦抑制劑( Elastase Inhibitor)展彈性蛋白是一組稱(chēng)之為絲氨酸蛋白的一員,這些藍藻是一種極具潛力的天然藥物資源,但是迄今為止,酶是現時(shí)許多藥物的潛在靶的涉及的有關(guān)疾病有肺氣腫,藍藻中還沒(méi)有一種成分被真正應用于醫藥這說(shuō)明人們對心血管病愛(ài)滋病和阿爾表海默氏癥。彈性蛋白酶抑制劑于藍藻的認識還很不完,另外藍藻的種類(lèi)繁多,其中大部現較多用于囊性纖維變性和遺傳性肺氣腫的治療分種屬的生長(cháng)受到環(huán)境、氣候等條件的影響,而且,并非所Tatsufumi okino等(1995)報道 Microcystis aeruginosa有種屬的藍藻都能大量繁殖而形成水華,這或者也是影響產(chǎn)生的彈性蛋白酶抑制劑有 microviridae B, Ce microvinidin藍藻開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要條件。要獲得足夠的原料來(lái)源就必BC對彈性蛋白酶有強烈的抑制作用,其[C分別為0.須能夠進(jìn)行大規模實(shí)驗室培養,而光照始終是藍藥大規模044和0.084g/ml對其它降如胰凝乳酶(ICo=2.5,4.培養的最棘手且迄今沒(méi)有解決的問(wèn)題。因此探家并且獲9g/m)和胰蛋白酶(C0=58,328/m)微弱抑制,可見(jiàn)其得最佳的培養條件(pH值溫度光照強度光照量、通風(fēng)狀專(zhuān)一性較好。BC兩者均含有相同的氨基酸序列B為3況及培養基成分等)就成為獲取具有潛在藥用物質(zhì)的藍藻環(huán)14肽C由于一酯鍵斷裂為2環(huán)14肽。另外,He的先決條件。相信隨著(zhù)科學(xué)的發(fā)展,利用生物技術(shù)提供的Jae Shin等人從 Oscillatoria agardhii(NIES204)中也發(fā)現了各種可能性,從藍藻中生產(chǎn)有效藥理作用物質(zhì)的工作必將一種新的環(huán)10肽 Oscillapeptin,它可以抑制彈性蛋白酶和會(huì )取得重大的進(jìn)展而盤(pán)藻作為一個(gè)生物活性物質(zhì)的寶庫胰凝乳蛋白酶C分別為03=g/ml和22g/m2必將發(fā)揮其巨大的潛力。5環(huán)氨酸桕制劑( tyrosinase inhibitor)卷漸立盤(pán)駱氨酸酶抑制劑由于能抑制胎氨酸的活性,抑制器色素的生成,從而能防止色素沉著(zhù),防曬,增白皮膚ha中國煤化工olation and characteCNMHG敖宗華等:藍藻中生物活性物質(zhì)的研究概況tion of four toxins from the blue-green alga Microcystis aerugi. 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In this article many kinds of biologically active compounds are found in cyanobacteria in recent twentyyears and their relative application are also reviewedKey words Cyanobacteria, Biologically active compounds信息2001-A-114生物活性濃縮物某些含有硫酸軟骨素的藥物組合物和生產(chǎn)方法這種生物活性濃縮物是一種活性物一水溶液或凍干粉劑一包含抗透明質(zhì)酸酶且抗炎的粘多糖聚合物并添有重組且抗透明質(zhì)酸酶的硫酸軟骨,它具有pH46和抗透明質(zhì)酸酶活性。本生物活性濃縮物的生產(chǎn)方法在于用苯酚溶液分兩階段處理來(lái)自動(dòng)物的結締軟骨組織,如牛和羊的氣管、臍帶、未成年動(dòng)物的腱腸睪丸或海洋生物,所得溶液真空蒸發(fā)濃縮然后脫脂;經(jīng)過(guò)濾,提得上清液選行脫蛋白質(zhì)重理,過(guò)量的離子通過(guò)離子交換柱除去醇溶液濃縮除去醇直至與進(jìn)行脫蛋白質(zhì)的水溶液相比為70%的體積。藥物組合物含有此生物活性濃縮物一溶液或凍干狀態(tài)一還有增效物質(zhì)如:肝素、乙酰水楊酸鈉或溶素、抗環(huán)血酸、維生素E、“I”樣構造的水、芐醇、亞丙基甘氨酸、植物提取物(金盞花屬、母菊屬車(chē)前草屬、金絲桃屬)和通常的賦形劑,調制成肌內或關(guān)節內注射液軟膏、凝膠和栓劑形式。最后,除去組胺并加入硫酸軟骨京至要求的濃度。2001A115硫酸敦骨素及其提取方法涉及一種生化藥物硫酸軟骨素的提取方法。主要解決目前同類(lèi)產(chǎn)品工藝復雜操作繁瑣、成本較高、生產(chǎn)周期長(cháng)問(wèn)題,該產(chǎn)品主要以動(dòng)物軟骨為原料,經(jīng)浸出提取、鹽酸鹽解、除酸性蛋白、純化沉淀、干燥等工序制得。該方法制得的產(chǎn)品,采用稀堿濃鹽提取新工藝不需酶解和脫色處理,產(chǎn)品色澤潔白、疏松,收率在1520%之間,符合口服標準、操作簡(jiǎn)便、成本較低、生產(chǎn)周期短001A116鯊魚(yú)敦骨崇生產(chǎn)工藝鯊魚(yú)軟骨的主要工藝流程依次是:新鮮鯊魚(yú)軟骨低溫保鮮、剔凈筋膜脫鈣、水解提取、脫水干燥和粉碎分整過(guò)程需在15℃以下低溫環(huán)境下進(jìn)行。2001A117脫水河豚害素的提取方法所用原料為純化河脲毒素的母液,經(jīng)高壓液相色譜分離,再經(jīng)高子交換樹(shù)脂生物凝膠脫鹽回到得到脫水河豚毒素結晶。用此方法精制的脫水河豚毒家中,不含有河脲毒素。脫水河豚毒素是快速可逆的鈉離子通道阻斷劑,可廣泛應用于神經(jīng)生物學(xué)和生理學(xué)其他科學(xué)研究。2001-A-18海洋孤菌z010產(chǎn)生幾丁質(zhì)酶的發(fā)爵條件研究以海洋弧菌2010菌株為對象,研究了其產(chǎn)生幾丁質(zhì)酶的發(fā)酶條件。研究表明,其產(chǎn)降的最佳發(fā)酶條件為:2216E液體培養中含0.5%(w/v)的膠體基丁質(zhì),0.5%(w/v)的蛋白胨,培養起始pH值為7.0,25℃播床200r/min培養36h,幾丁質(zhì)藤產(chǎn)出最大。2001A-119富產(chǎn)多烯不飽和脂肪酸(PUFA)細菌的分離為了利用生物技術(shù)合成多烯不飽和肪脂酸(PUFA),從新鮮的海洋魚(yú)類(lèi)腸道中分離的°選出高產(chǎn)PUFA的細菌在純化后的21株菌中通過(guò)利用氣相色譜和色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀、蘇丹黑染色等微生物學(xué)檢驗和脂肪酸不飽和度的測定,確定了多烯不飽和脂肪酸(PUFA)產(chǎn)率較高的WL1021為目的菌株并對其進(jìn)行了生物形態(tài)學(xué)研究。結果表明細胞形狀呈短桿狀細胞大小為0~7m×1~6=m、有極性單生鞭毛、有運動(dòng)性、無(wú)孢子及G氏染色呈G,為工業(yè)合成PUFA莫定了基礎2001A-128ACM海洋生物制劑的抗突變性研究為研究ACM海洋生物制劑的抗奕作用,進(jìn)行了抗細菌回復突變試驗,抗微核效應試驗和抗DNA氧化損傷試驗。結果表明:在未加S9條件下,ACM制劑可抑制疊氮鈉誘發(fā)的組酸缺陷型鼠傷寒沙門(mén)氏茵TA100菌株變。ACM喂養小鼠,可抑制疊隨飼料攝入的誘變劑Cd2+和NO2引發(fā)的健多染紅細胞澈核。體外試驗可有效防護H2O2對人血白細胞DNA的氧化損傷。中國煤化工的DNA和染色體水平的突變均有一定抵抗作用。CNMHG,麥君