亞氨基芪的合成

●978●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)亞氨基芪的合成宋國強'，唐龍'，殷樂(lè )”，吳建華'，馮筱晴!(1.常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇常州213164; 2. 常州大學(xué)石油化工學(xué)院，江蘇常州213164)摘要: 1- 苯基-1,3-二氫吲哚-2-酮在氯化鋅催化下經(jīng)硼氫化鈉還原得1-苯基-.1H-吲哚，再在PPA中發(fā)生分子內重排得亞氨基芪，總收率約42%。關(guān)鍵詞:亞氨基芪;卡馬西平; 奧卡西平:中間體;合成中圖分類(lèi)號: 0625.67文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2013) 10-0978-02Synthesis of 5H-Dibenzo[b,f] azepineSONG Guoqiang', TANG Long', YIN Yue, WU Jianhua', FENG Xiaoqing'*(1. School of Pharmaceutical Engineering & Life Science, Changzhou Universiy, Changzhou 213164;2. School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164)ABSTRACT: 5H-Dibenzo[b.fjJazepine was synthesized from 1-phenyl-1 ,3-dihydro-indol-2-one by reduction withNaBH4 to give 1-phenyl-1H-indole, which was subjected to molecular rearrangement in the presence of PPA with anoverall yield of about 42%.Key Words: 5H- dibenzo[b,fJ] azepine; carbamazepine; oxcarbazepine; intermediate; synthesis亞氨基芪是(1)合成抗癲癇藥卡馬西都需用溴，易造成產(chǎn)品中溴及溴代副產(chǎn)物的殘留。平(carbamazepine)和抗驚厥藥奧卡西平Tokmakov等[8以1-苯基-1H-吲哚(3)為原料，(oxcarbazepine)的關(guān)鍵中間體”，1及其類(lèi)似化合在磷酸或多聚磷酸(PPA)中反應得1,但需經(jīng)柱色物的合成已有多篇報道[1-8]。俞鋒等(7]以鄰硝基甲譜純化，難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。苯為原料，經(jīng)縮合、還原、環(huán)合、酰氯化、溴代及制備3時(shí)，常以吲哚和鹵代苯在銅及銅類(lèi)化合脫溴化氫反應得到1類(lèi)似物亞氨基芪甲酰氯，總收.物催化下反應制得，原輔料種類(lèi)多，價(jià)格昂貴，后率約16.4%。戴立言等(1]對工藝進(jìn)行了改進(jìn)，以處理繁瑣，需要柱色譜純化[-1。Nishio 等[12]以亞氨基二芐為原料，經(jīng)酰氯化、溴代、脫溴化氫及1-苯基-1,3-二氫吲哚-2-酮(2)為原料，經(jīng)氫化鋁脫保護反應得到1,總收率可達80.4%。以上工藝鋰或二異丁基氫化鋁還原得3，還原劑價(jià)格昂貴,后處理仍需柱色譜純化，且收率較低(分別為18%和44% )。收稿日期: 2013-05-02基金項目:江蘇省產(chǎn)學(xué)研前瞻性聯(lián)合研究項目(BY-2013024- 20)、本研究用2在氯化鋅催化下經(jīng)硼氫化鈉還原得江蘇省研究生科研創(chuàng )新計劃項目(CXZZ12_ 0730)、江蘇省高等學(xué)校大學(xué)3,收率88.4%。3在PPA中發(fā)生分子內重排反應得1。生創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)訓練計劃項目(2013102920052)、2013年國家級大學(xué)生創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)訓練計劃項目(20131029200)0 .此法操作簡(jiǎn)便，成本相對較低，總收率為42.4%，研發(fā)作者簡(jiǎn)介:宋國強(1969-)，男，高級工程師，從事醫藥中間體的更適于工業(yè)化生產(chǎn)。1的合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。Tel: 0138430477實(shí)驗部分E-mail: drugs@vip.sina.com通信聯(lián)系人:馮筱晴(1974-)， 女，博士，講師，從事醫藥中間體1-苯基-1H-吲哚(3)的合成。.在250n中國煤化工)0 ml)，升溫Tel: 015851956636E-mail: fxqfw@163.com至90C蒸除MYHCNMHG入2(16.72g,.中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)●979●PPANaBH4ZnCl21圖11 的合成路線(xiàn)0.08 mol)和氯化鋅(0.54 g, 4 mmol)，攪拌'下30 min內分批加入硼氫化鈉(6.06g，0.16 mol)。加[2尹萬(wàn)坡,李茸,寇蕾,等.亞氨基二芐在含鐵氧化物上催化脫氫制亞氨芪[J]. 分子催化, 2004, 18(4): 248-251.畢升溫至110“C反應12 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾胡曉萍,徐建康.卡馬西平清潔生產(chǎn)工藝的研究[D].浙液中緩慢加入水(20 ml)，分液，有機層用無(wú)水硫江:浙江大學(xué), 2005.酸鎂干燥后過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，得黃色黏稠[4] Zoltan C, Zoltan s, Ferenc Bartha, et al. Process for the物3(13.65g，88.4%)， 直接用于下步反應。ESI-preparation of 5-(carbanoy)-5H dibenz[bfJazepines: ER,MS (m/z): 194[M+H]*; 'H NMR (400 MHz, DMSO-0423679 [P]. 1991-04-24.d)8: 6.71(d, J=2.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.13(dd, J=7.6、[s拉德希亞姆.阿魯古拉提,桑賈伊.辛格,阿蘇托什.阿7.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.20(dd, J=8.0、 7.2 Hz, 1H,加瓦爾,等.催化劑及其制備方法以及所述催化劑在生產(chǎn)5H-二苯并-(6,f)-氮雜中的應用:中國, 100453175 [P].Ar-H), 7.41 (m, 1H, Ar-H), 7.56 ~ 7.60(m, 5H, Ar-H2006-04-05.和N_CH), 7.66 ~ 7.68 (m, 2H, Ar-H)。[6Patel PM, Bhatt PV, Wadia DN, et al. Rearrangement of亞氨基芪(1)phenyloxindole to 5H dibenzo[bJ] azepine [J]. AsianJ在250 ml四頸瓶中依次加入3(10g, 0.051 mol)Chem, 2006, 18(2): 1578-1580.和PPA(100 ml)，升溫至110 °C攪拌反應72 h。冷[7] 俞鋒,濮毅華，孫國建.一 -種卡馬西平藥物及其制備方卻至30 C,倒入0 C飽和碳酸氫鈉溶液(1.5 L),法:中國, 1616433 [P]. 2005-05-18.劇烈攪拌1 h,用二氯甲烷(200 mlx3)萃取，合并[8] Tokmakov GP, Grandberg II. Rerangement of 1-arylindolesto SH-dibenz[bf]azepines [J]. Tetrahedron, 1995, 51(7):有機相，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水2091-2098.硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余物依[9] Huang H, Yan XH, Zhu WL, et al. Eficient copper promoted次用石油醚和甲苯重結晶，得金黃色固體1(4.8 g,n-arylation of aryl halides with amines [J]. J Comb Chem,48% ), mp 197.3~ 198.8 °C (文獻: 197 ~2008, 10: 617-619.200 C)。純度97.54% [HPLC歸一化法:色譜[10] 徐杰,黃義爭,苗虹.溫和條件下無(wú)配體簡(jiǎn)單銅化合物柱Cis柱(6.0 mmx150 mm, 5 uμm);流動(dòng)相甲醇-催化的N-芳基化方法:中國, 101463010 [P]. 2009-06-24.水(80 : 20); 檢測波長(cháng)254 nm]。ESI-MS (ml/2) :[1] Reddy KHV, Catish G, Ramesh K, et al. An efficient194[M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDCI) 8: 5.34(br s,synthesis of n-subtituted indoles from indoline/indolinecarboxy acid via aromatization followed by C-N cross-1H, NH), 6.36(s, 2H, CH), 6.58 (d, J=7.2 Hz, 2H,coupling reaction by using nano copper oxide as a recyclableAr-H), 6.86 ~ 6.90(m, 4H, Ar-H), 7.05 (dd, J=7.6、catalyst [J]. Tetrahedron Lett, 2012, 53: 3061-3065.7.2 Hz, 2H, Ar-H)。12] Nishio T, Okuda N, Kashima C. Reduction of indolin-zones and desulfurization of indoline-2-thiones to indoline參考文獻:and indole derivatives [J]. Helv Chim Acta, 1990, 73(6):[1]戴立言, 胡衛雅，王曉鐘,等.亞氨基芪的合成及氯甲1719-1723.?；Ｗo基脫除新工藝[J].化工學(xué)報, 2008, 59(9):中國煤化工MYHCNMH G.