氨磷汀的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2012. 43(8)氨磷汀的合成雷華'，張春紅'，米成根'，程度，黃文才*(1.四川大學(xué)化工學(xué)院，四川成都610065; 2. 成都大有得藥業(yè)有限公司，四川成都610041)摘要: N-(2- 溴乙基)-1.3-丙二胺二氫溴酸鹽和硫代磷酸鈉在PEG 600作用下縮合，反應結束后加入三乙胺-乙醇混合液析出氨磷汀粗品,收率92.0% ,純度94.6%:再經(jīng)過(guò)水.乙醇兩次精制后可得到純度99.0%以上的細胞保護劑氨磷汀精制品，精制率53%。關(guān)鍵詞:氨磷汀;細胞保護劑:合成中圖分類(lèi)號: R979.9文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2012) 08-0649-02Synthesis of AmifostineLEI Hua', ZHANG Chunhong', MI Chenggen', CHENG Du, HUANG Wencail*(1. School of Chemical Engineering, Sichuan University, Chengdu 610065; 2. Chengdu Dayoude Pharmaceutical Co, Ltd, Chengdu 610041)ABSTRACT: Amifostine, the cytoprotective agent, was synthesized from N- (2-bromoethyl)-1 ,3-propanediamninedithydrobromide by condensation with sodium thiophosphate in the presence of PEG 600 in water and precipitation afteraddition of triethylamine and ethanol to give crude amifostine with a yield of 92.0% and purity of 94.6%, the crude productwas purified twice with H2O-EtOH to afford the product with purity of above 99.0%, with the refining rate of 53%.Key Words: amifostine; cytoprotective agent; synthesis氨磷汀(amifostine, 1)， 化學(xué)名為(S) -2-(3-減輕放化療帶來(lái)的不良反應，提高癌癥患者的生存氨丙基氨基)乙基硫代磷酸三水合物，其注射劑商質(zhì)量和生存率“。從1995年起，FDA先后批準1品名阿米福汀，患者在放化療前注射可避免或大大用于卵巢癌順鉑化療腎毒性保護、非小細胞肺癌順鉑化療腎毒性保護及頭頸癌放療毒性保護等，我國收稿日期: 2012-02-10作者簡(jiǎn)介: 雷華(1985-). 男，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:制藥中間也已于2001年上市本品。臨床證明1在腫瘤放化體及藥物合成.療中對骨髓、唾液腺及口腔黏膜、胃腸道、肝功能E-mail: Ihrnywor@126 com通倌聯(lián)系人:黃文才(1975-)， 男，博士，副教授.從事藥物合成以及腎功能等均有保護作用，同時(shí)不降低放化療藥研究物的藥效(2)。Tel: 028-85405221Email: bwe@scu.du.cn目前1的制備方法通常是先用N-(2-溴乙[2] Ataka K, Miyata H, Kohno M, et al. 2-Silylox-tetra-hydroth-[6] Asai F, Ogawa T, Naganuma H, et al. Pharmaccuticalsienopyridine, salt thereof and process for preparing the same:containing salts of hydropyridine derivative: JP, 2003246735uS, 5874581 [P]. 19902-232[P]. 2003-09-02.[3] Asai F, Ogawa T, Naganuma H, et al. Tetrahydrothienopyridine[7] Brandt JT, Farid NA, Jakubowski JA, el al. 2-Acetoxy-derivative acid addition salts: wo, 2002004461 [P].5- (cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetTa-2002-01-17.hydrothieno[3,2-c] pyridine pharmaceuticals for treating[4]李素義,梁艷葭.陳國華.鹽酸普拉格雷合成路線(xiàn)圖解[J].cardiovascular disease: wo, 2004098713 [{P]. 2004-11-18.中國醫藥工業(yè)雜志. 2010, 41 (11): 869-871.[8] Thijs L, Zhu J, Overeem K, el al, A process for making[5] 孫志國,侯建，鄒強,等，普拉格雷的合成[J].中國醫prasugrel:.中國煤化工5藥工業(yè)雜志, 2009. 40(4): 244-246.MYHCNMH G。650●中國醫藥T業(yè)雜志Chinese Joumnal of Pharmaceuticals 2012, 43 (8)基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽(2)與十二水硫代磷酸的方法，反應結束后加入三乙胺與乙醇的混合液，鈉(3)反應，再通過(guò)精制得1,可以水(3.4為反應在弱堿性條件下析出1粗品，最佳收率為90.2%，溶劑;或加DMP(S-7]、DMSO18-0]作助溶劑，縮短純度達94.6% (文獻(10):最佳收率91.2%，純度反應時(shí)間，提高粗品純度。89.8%)。再用水-乙醇對1粗品進(jìn)行兩次精制，純本研究采用PEG 600作為反應的促進(jìn)劑，后度可達99%以上。反應式見(jiàn)圖1。處理時(shí)參考文獻[8]采用稀弱堿性溶液精制1粗品JBPEG600.●2HBr + NazSPO3p-OH .3H2O圖11的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分"C NMR(D2O)δ: 26.1 (2-C), 27.9(5-C), 38.8(1-C),向裝有溫度計的燒瓶中加入3(100.0g，0.25 mol)46.7(3-C), 51.9(4-C); IR(KBr) v(cm"): 3373.9, .和水(500 ml)，室溫攪勻。依次加入2(95.0g, 2777.4, 1 509.6, l 670.1, 10703, 956.5, 585.5。0.28 mol)和PEG 600(100.0g)，攪拌下緩慢升溫至55~ 60 C反應6h。冷卻至室溫，加入三乙胺-乙參考文獻:醇混合液(1 : 40, 3.6L)，析出白色固體。攪拌[1]郭海宜 .細胞保護劑氨磷汀在惡性腫瘤化療中的應用[J].中國現代應用藥學(xué)雜志, 2006, 23(9): 883-887.10 min后于4 C靜置。抽濾，漶餅用乙醇(100 mlx周曙華,劉亞， 邱?？?氨磷汀在腫瘤放化療中保護作2)洗滌，45 C減壓干燥后得白色1粗品(61.0 g,用的文獻分析[J].海峽藥學(xué).2011, 23(2): 68-70.92.0%)，純度94.6% [HPLC歸一化法:色譜柱[3] Rainer D, Heinz H, Guenter H, et al. Method for productionCi8柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流動(dòng)相甲醇-of S-[2-(3-aminopropylamino) ethy!] dihydrogen20 mmol/L庚烷磺酸鈉水溶液(用磷酸調至pH 3.0)thiophosphate: DD, 289449 {P]. 1983-07-29.(15:85);檢測波長(cháng)220nm;柱溫25C;流速[4李家明,李豐.抗輻射藥氨磷J合成工藝的研究[].安0.7 m/min].黴化工, 2000, 26(2): 17-18.上述1粗品(20.0g)溶于25%乙醇(200 ml)[5Piper JR. Strinflellow CR Jt, Elliot RD, e1 al. S-[2-(0-Aminoalkylamino) ethyI]dihydrogcn phosphorothioates and中，加入活性炭(1.0g)，40 C攪拌l0 min。過(guò)濾，related compounds as potential antradiation agents [J]. J攪拌下向濾液中滴加無(wú)水乙醇(180 ml),冷卻至Med Chem, 1969, 12(2): 236-243.室溫后再在4 C靜置2h.抽濾，45 C減壓干燥，[6張雪興?？馆椛渌嶴-2-(3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸的得1(15.6 g)，再按相同方法進(jìn)行第二次精制，得1合成[J].中國醫藥工業(yè)雜志, 1982, 23(2): 10-11.精制品(10.6g， 以3計收率48.8%), mp 154 ~ [7] Schein PS. Protection from chemotherapeutic side efects156 C (文獻: 156~ 158 C)。純度99.4%with phosphorothioate derivatives: WO, 8907942 [P].(HPLC條件同上)。ESI-MS (m/z): 215[M+H]*;1989-09-08.元素分析(C,HjsN2OjPS) 實(shí)測值(計算值，%):[8] 李魯,童曾壽,王升啟,等.3-氨丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法:中國，1752092 [P]. 2006-03-29.c 22.31 (22.39), H 7.80(7.89). N 10.37(10.44), P孟慶偉.苗蔚榮,宮斌, 等.三水合3-氨基內基胺乙基10.96(11.55); TGA分析表明產(chǎn)品在160 C的失重硫代磷酸高純穩定晶體及其制備方法:中國, 101412732率為20.35%，對應于3個(gè)結晶水(1 的理論含水[P]. 2009-04-22.量20.15% ); 'H NMR(D2O)8: 2.07 ~ 2.14 (m, 2H,[10]祁飛飛。硫代磷酸類(lèi)細胞保護劑的合成及穩定性研究2-CH), 2.94 ~ 3.00 (m, 2H, 5-CH2), 3.09 ~ 3.18(m,[D].大中國煤化工4H, 1-、3-CH2), 3.37(t, J=5.6 Hz, 2H, 4-CH2);TYHCNMHG