表雄酮的合成

2013年第8期廣東化工第40卷總第250期www.gdchem.com. 25.表雄酮的合成張志花，倪珊梅，顧慶美(華南農業(yè)大學(xué)理學(xué)院，廣東廣州510642)摘要]表雄酮是激素類(lèi)藥物中的重要中間體。本研究以華南地區豐富的劍麻皂素為起始原料，經(jīng)乙?；Ｗo、開(kāi)環(huán)、氧化、水解、消除得到單烯醇酮醋酸酯，然后經(jīng)肟化、Bechmann 重排和水解得到表雄甾酮，整個(gè)研究采用類(lèi)似-鍋法得到目 標產(chǎn)物，收率高。[關(guān)鍵詞]劍麻皂素: 類(lèi)似一 -鍋法: 單烯醇酮醋酸酯:表雄酮[中圖分類(lèi)號]0629.23[文獻標識碼]A[文章編號1]1007-1865(2013)08 0025-02The Synthesis of 3β-Acetoxy-5a- androstan-17-oneZhang Zhihua, Ni Shanmei, Gu Qingmei(College of Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China)Abstract: 3β-Acetoxy-5a-androstan- 17-one is an important intermediate in the hormone drugs. This paper was to use the tigogenin as the raw material to gainsingle enol ketone acetate by acetyl protection, ring-opening, oxidation, hydrolysis and elimination reaction, and then to further get 3β-Acetoxy -5a-androstan- 17-onethrough oximation, Bechmann rearrengement and hydrolysis. The whole research utilized the similar one-pot reaction method to obtain our final preparation with ahigh yield.Keywords: Tigogenin; similar one pot reaction; Single enol ketone acetate; B-Actoxy-5a-androstan- 17-one; Epiandrosterone甾體是廣泛存在于自然界中的天然化學(xué)組分，它廣泛存.大量白色固體析出，抽濾，用稀鹽酸，水洗滌多次，至固體無(wú)吡在動(dòng)植物體內，并具有良好的生物活性中。甾體激素的合成啶的味道，抽濾，烘干，得固體10.84g,產(chǎn)率為98.5%。和應用，是上個(gè)世紀醫藥工業(yè)最引人注目的兩大成果之一。1.2.2單烯醇酮醋酸酯(5)的合成劍麻是熱帶作物，原產(chǎn)于墨西哥，中國于1901年首次引進(jìn)2i。2006年我國劍麻產(chǎn)量躍居世界第二位回。我國華南地區有大面積種植劍麻，在劍麻葉片抽取纖維后的葉汁中含有具甾體骨架的成分劍麻皂素。利用資源豐富的劍麻皂素合成關(guān)鍵的中間體單烯醇scHCh,SCH.COOH酮醋酸酯和表雄酮4，再通過(guò)單烯醇酮醋酸酯和表雄酮合成其他甾體化合物將具有很好的醫藥發(fā)展前景。關(guān)于劍麻皂素合成表雄酮的報道很少，經(jīng)過(guò)Scifinder查閱，僅有2007年M.I.Merlani5和2009年Shelar Ashok Ranganath Medicinal(IN)申請的國際專(zhuān)利間，其反應過(guò)程均采用醋酐體系的一鍋法，即劍麻皂素在醋酐中乙?；?，高溫下加入TiCI開(kāi)環(huán)，用乙酸鈉調節pH后，CrO3的水溶液氧化，加入異丙醇處理，除去溶劑在水中析出目標。方法存在醋酐使用量大、設備腐蝕嚴重、高溫加入TiCI4危險、后處理困難的缺陷。本研究組以劍麻皂素為起始原料，經(jīng)乙?；Ｗo(圖- -)得到圖2單烯醇酮醋酸酯的合成純品2，該純品再經(jīng)類(lèi)似一-鍋法，即:開(kāi)環(huán)、氧化、水解、消除Fig.2 Synthesis of B-Acetoxy-5a-androstan-17-one得到單烯醇酮醋酸酯粗品(圖二)反應過(guò)程中，各步反應僅做簡(jiǎn)單在干燥的單口圓底燒瓶中，加入化合物2 (10.00 g，0.0218的后處理，不經(jīng)提純，直接進(jìn)入下步反應。單烯醇酮醋酸酯粗品mol),二氯甲烷150 mL,常溫攪拌,氮氣保護下滴加TiCl4 (1.2 mL,經(jīng)結晶提純后，再經(jīng)類(lèi)似一鍋法， 即:肟化、Bechmann 重排和水0.011 mol),隨后升溫至回流反應，TLC跟蹤至原料點(diǎn)消失，反應解得到表雄甾酮粗品(如圖三)。最后，表雄甾酮粗品經(jīng)結晶獲得結束。將反應液倒入250 mL冰水混合物中，抽濾，液體分液，水洗，旋干，得到開(kāi)環(huán)，乙?；Ｗo的粗品3.1實(shí)驗部分將粗品3在干燥的單口圓底燒瓶中用冰醋酸溶解，攪拌下分1.1 儀器與試劑批加入CrO32.7g，室溫下反應3h后，將反應液倒入冰水中，乙X-4 數顯型顯微鏡熔點(diǎn)測定儀(溫度計未校正)酸乙酯提取分層后，有機相用3 %的氫氧化鈉水溶液洗滌至pH=7AVA7AR360-FT傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片), Bruker AV核磁共左右，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥，真空旋干得到液體氧化產(chǎn)品化合振儀(TMS為內標)，所用試劑未經(jīng)說(shuō)明，均為市售分析純。物41.2實(shí)驗方法化合物4在干燥的單口圓底燒瓶中用150 mL乙醇溶解，加1.2.1 3β-乙酰氧基_5a- 孕備-16-烯-20-酮(2)的合成入3 g碳酸鉀，50 C下反應2 h后，冷卻抽濾，濾液真空旋用二氯甲烷溶解，水洗，分液，得到的有機相用稀鹽酸洗至中性,K洗、分液，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到消除產(chǎn)物化合物5粗品。R:AcgOCDMAP用石油醚:乙酸乙酯=4:1結晶得到固體單烯醇酮醋酸酯純品SPyidine6.33g，. 總產(chǎn)率為85.76 %。1.2.3 表雄酮(9)的合成Ac在干燥的單口圓底燒瓶中,加入單烯醇酮醋酸酯(8.14 g, 0.015mol)，無(wú)水乙醇100 mL溶解，鹽酸羥胺(2.085 g, 0.03 mol)， 吡圖13β-乙酰氧基-5a-孕 甾-16-烯-20-酮(2)的合成啶10mL,磁力攪拌下升溫至回流，TLC跟蹤至反應原料點(diǎn)消失。反應液旋干，得到肟化產(chǎn)品6。Fig.1 Synthesis of 3β- Acetoxy- 5a-Pregn -16 - En-20 - One (2)在干燥的單口圓底燒瓶中將粗品6用50mL吡啶溶解，在冰在干燥的單口圓底燒瓶中，加入化合物1劍麻皂素(10.00 g,谷下，向其中緩慢滴加POCl3(1.65 g), 冰浴下繼續反應1 h后，0.024 mol)，用200 mL吡啶溶解，再依次加入磁子、1 g DMAP、然后緩慢升溫至70 C，維持該溫度反應1.5h后，冷卻到室溫，醋酐(7.35g，0.072 mol),磁力攪拌下，連接回流冷凝管，升溫至濃縮，抽濾，中國煤化工烘干，得固體粗45 C。TLC跟蹤至反應結束。后處理:將反應液倒入冰水浴中，YHCNMH G[收稿日期] 2013-03-10[作者簡(jiǎn)介] :張志花(1987-), 女，湖南衡陽(yáng)人，在讀碩士生，主要從事藥物合成、設計與應用研究。廣東化工2013年第8期www.gdchem.com第40卷總第250期在干燥的單口圓底燒瓶中加入粗品7, EtOH(100 mL)，加入IR (KBr)v: 3442.22cm"l 為樣品中水分的吸收峰; 2970.31 cm'KOH(0.84g),升溫至回流，反應過(guò)夜。濃縮去除大部分乙醇得到為甲基的不對稱(chēng)伸縮振動(dòng)，2916.79 cm:!為甲基的對稱(chēng)伸縮振動(dòng);水解和脫乙?；a(chǎn)物8,然后用5%的稀硫酸調節pH至4~5左右，2936.23 cmi為亞甲基的不對稱(chēng)伸縮振動(dòng)，2857.01 cm為亞甲基冷卻，析出固體，抽濾、水洗、干燥，得到表雄酮9，將粗品用的對稱(chēng)伸縮振動(dòng); 1728.86 cmi'為酯鍵中的羰基伸縮振動(dòng)，1664.56活性炭脫色，冷卻重結晶得到純品3.73g，產(chǎn)率為85.64%。cm'為羰基伸縮振動(dòng); 1656.43 cm:'位C=C的伸縮振動(dòng)，1453.73m'，1369.36cm:'為甲基的不對稱(chēng)彎曲振動(dòng)和對稱(chēng)彎曲振動(dòng);1263.91 cm為C-O-C鍵的伸縮振動(dòng)。R:NH2OHHCI2.3表雄酮(9)的合成在Bechmann重排反應中，用三氯氧磷做催化劑、吡啶做溶SCH,CH.OH :劑，比用硫酸、五氯化磷凹]等反應效果好，后處理過(guò)程中直接析出固體，得到最終的目標產(chǎn)物，操作簡(jiǎn)單易行，收率為85.64 %。表雄酮分子式為: C1gH3oOz， 分子量為: 290.22， m.p.172-174 C| yH;,'H NMR (CDCl，400MHz)δ: 3.54 -3.61 (m, 1H), 2.38~2.45RPOCIyR:KOH(q， J=8.86， 18.86， 1H)， 2.06 (m， 1H)， 0.84(s, 3H)， 0.81 (s，S:PyridineS:CH,CH2OHH)。oreHoO個(gè)IR (KBr) v; 3470.87 cm'為羥基的伸縮振動(dòng); 2974.93 cmi !為.甲基的不對稱(chēng)伸縮振動(dòng)，2890.80 cm'為甲基的對稱(chēng)伸縮振動(dòng);2930.25 cm'為亞甲基的不對稱(chēng)伸縮振動(dòng)，2883.7 cm'為亞甲基的R.HISO4對稱(chēng)伸縮振動(dòng); 1729.49 cm'為羰基的伸縮振動(dòng); 1374.43 cm'力s:CH.CH.OHC-H的對稱(chēng)彎曲振動(dòng); 1047.41 cm'為C-O鍵的伸縮振動(dòng)。HC3結論各步化合物經(jīng)熔點(diǎn)、 IR、 HNMR等分析手段，驗證結構符圖3表雄酮的合成合及純度高。Fig.3 Synthesis of Epiandrosterone(1)化合物 2的合成，采用吡啶做溶劑，反應對設備腐蝕少,后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)率94.50 %2結果與討論(2)化合物5 的合成，采用類(lèi)似一-鍋法， 各步反應僅做簡(jiǎn)單的2.1 3β-乙酰氧基-5a_孕甾-16-烯-20-酮(2)的合成后處理，不經(jīng)提純，進(jìn)入下步反應。反應條件溫和、安全性高。Merlani 等報道可用醋酐做溶劑反應進(jìn)行乙?；?，反應對設備在合適的堿和反應溫度下，選擇性水解、消除，縮短反應過(guò)程，腐蝕嚴重，產(chǎn)率低;本研究用吡啶做溶劑，后處理在冰水浴中析總產(chǎn)率高達85.76%。經(jīng)過(guò)嘗試，最終選用三氯氧磷做催化劑出，結晶得純品，方法簡(jiǎn)單易行，產(chǎn)率高達98.5%。(3)化合物 9的合成，3B- 乙酰氧基-5a-孕甾- 16-烯-20-酮，分子式為:C2gH46O4，分子吡啶做溶劑進(jìn)行Bechmann 重排，后處理容易，副產(chǎn)物少，產(chǎn)率量: 458.67, m.p: 199-200C.高。H NMR (CDCl3, 600MHz, ppm) δ: 4.679 (m, 1H),4.381-4.394(m，1H)， 3.461(d, 2H), 3.370(t， 1H), 2.016(s, 3H), 0.965(d,參考文獻3H)，0.792(s, 3H)，0.781(s， 3H)， 0.759(s， 3H)。IR (KBr) v: 3446.68cm1為樣品中水分的吸收峰; 2942.97 cm'[1]周維善，莊治平.甾體化學(xué)進(jìn)展[M].北京:科學(xué)出版社，2002.為甲基不對稱(chēng)伸縮振動(dòng):2922.98cm'為亞甲基不對稱(chēng)伸縮振動(dòng):[2]習金根，吳浩，梁敏枝.不同的磷水平對劍麻根系和植株生長(cháng)的影響2867.78 cm-'為亞甲基的對稱(chēng)伸縮振動(dòng); 1736.53 cm'為乙?；甗J]. 廣東農業(yè)科學(xué)，200911): 82-85后C=0伸縮振動(dòng): 1457.49 cm'為甲基亞甲基彎曲振動(dòng); 1253.26[3]彭飛榮，黃富字，覃嬋.經(jīng)濟危機對廣西農墾劍麻產(chǎn)業(yè)的影響及對策探cmi'， 1241.32 cm兩個(gè)峰為酯鍵上的C0-C伸縮振動(dòng)，證明結構討[].廣西熱帶農業(yè)，2009(5): 62-64.[4]韓廣甸，馬兆揚，我國利用劍麻皂素合成甾體藥物的研究進(jìn)展[D].中國中有酯鍵; 1051.33 cm'為醚鍵CO-C不對稱(chēng)伸縮振動(dòng)。醫藥工業(yè)雜志，2002， 33(9): 459-464.2.2單烯醇酮醋酸酯(5)的合成Merlani 等道問(wèn)采用一鍋法，乙酸酐做溶劑，TiCI4 開(kāi)環(huán)后用乙[5]Merlani MI, Sh LA, MenshovaNI, et al. Synthesis of 5-androstan-3,酸鈉中和，CrO3 的水溶液氧化。反應過(guò)程復雜，同時(shí)存在醋酐使17-diol from Tigogenin[J]. Chemistry of Natural Compounds, 2007， 43(1):用量大、設備腐蝕嚴重、高溫加入TiC4危險、后處理困難的缺陷。[6]Shelar Ashok Ranganath Medicinal(IN). Applications of Benzoic acid本研究用二氯甲烷做溶劑，常溫氮氣保護下加入TiCl4，后處理直Hydrazones Synthesized on Basis of Steroidal tigohenin[P] 專(zhuān)利號:接在冰水浴中析出，實(shí)驗操作簡(jiǎn)單且安全性能高，隨后在適當的wo2009144738(A1).溫度條件下采用碳酸鉀進(jìn)行選擇性水解、消除得到目標產(chǎn)物單烯[7]Frank HT, GrosseP P, ElmerJL, et al. Steroidal hormone intermediates醇酮醋酸酯(5),總產(chǎn)率高達85.76 %。。and their Preparation[P]. USP2335616， 1943， 30單烯醇 酮醋酸酯，分子式: C23H34O3， 分子量為: 338.25, .mp.159-161 C'H NMR (CDC],，400MHz， ppm) 8: 6.67-6.68 (q，J=1.84,(本文文獻格式:張志花，倪珊梅,顧慶美.表雄酮的合成[J].廣3.28，1H)， 4.68(m， 1H)，2.25(s, 3H)，2.01(s， 3H), 0.87(s,東化工，2013, 40(8): 25-26)3H)，0.85 (s, 3H)。(上接第31頁(yè))2結果和討論究，2006，14(6); 377.此拆分方法，所得S構型的精品純度可達99.5 %，收率可以[4]馮洪珍,孟昭力,王如斌，等.手性藥物拆分的幾種方法及研究進(jìn)展[].「達到42 %。本方法操作簡(jiǎn)單，周期短，可重現性良好，所用精制[5]Hashimoto K, Okaichi y, Nomi D，et al. A practical synthesis of溶劑還可回收套用。目前已經(jīng)成功實(shí)現了產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。R異構體(S)-(-)-nadifloxacin: novel acid-catalyzed racemization of tetrahydroquinaldine含量非常小，在后續那氟沙星合成中，R異構體含量會(huì )逐漸減小，最終S-那氟沙星成品中R型異構體完全控制在0.1 %以下?？梢訹6]Sluka J，Radl s, Sova M. Method of producing 3-carboxy methyl-5-有效地保證由其制備的制劑產(chǎn)品的安全性和有效性。(2-methylcinnamyl) idene rhodanine[]. cs 275290. 1992-02-19.[7]Ishikawa H，Tabusa F，Miyamoto H，etal. Studies on antibacterialagents. I. synthesis of substituted 6, 7-dihydro-1-oxo- lH, 5H-benzo[i, j]-quinol[]Jacobs M R，Appelbaum P C. Nadifloxacin: A quinolone for topical中國煤化工7(8) 45.treatment of skin infections and potential for systemic use of its active isomer,(本文文獻格式:WCK 771[]. Expert Opin Pharmacother, 2006， 7(14): 1957.四氫喹啉的拆分方TMYHCNMH G8甲基1.2.3.4[2]馮連順，劉明亮，國外醫藥(抗生素分冊)[].1994， 15(2): 115.8): 31)[3]趙文鏡，曹玉峰，羅永慧，等.那氟沙星的合成[D].江蘇藥學(xué)與臨床研