吡咯-3-羧酸的合成

第42卷第5期應用化工Vol. 42 No. 52013年5月Applied Chemical IndustryMay 2013吡咯-3-羧酸的合成劉志達,滕大為(青島科技大學(xué)化工學(xué)院,山東青島266042)摘要:以吡略為原料 ,經(jīng)苯磺酰氯保護、傅-克?；?、溴仿反應和去保護等反應制備了吡咯3-羧酸,總產(chǎn)率48. 8%。并對溴仿反應的工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化,最佳溴仿反應條件是:Br,:底物=4:1(摩爾比),反應溫度0 C,反應時(shí)間2 h,收率可達82%。關(guān)鍵詞:吡咯3-甲酸;溴仿反應;合成中圖分類(lèi)號: TQ 062.1文獻標識碼:A文章編號:1671 -3206(2013)05 -0860 -03Synthesis of pyrrole-3-carboxylic acidLIU Zhi-da , TENG Da-wei(College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology ,Qingdao 266042 ,China)Abstract : Pyrrole-3-carboxylic acid was synthesized by the reaction of benzenesulfonyl chloride protec-tion , Friedel-Crafts acylation , the bromoform reaction and deprotection from the starting material pyrrolewith a total yield of 48.8% . And the optimized conditions of bromoform reaction were obtained as follows:Br2: substrate = 4:1 ( molar ratio) ,reaction temperature 0 C, reaction time2 h, the yield can be up toKey words :pyrrole-3-carboxylic acid; bromoform reaction; synthesis吡咯類(lèi)化合物是重要的化工原料”,由于該類(lèi)的吡咯為原料,與苯磺酰氯反應得1-( 苯磺?；?-化合物的親電取代反應基本都發(fā)生在2位,所以有1H-吡咯(2)[891 ,(2)經(jīng)?；磻?-(1-(苯磺酰關(guān)其研究大都集中在2-取代吡咯。近年來(lái),3-取代基)-IH-吡咯-3-基)乙酮(3)01),(3)經(jīng)溴仿反應的吡咯類(lèi)化合物日益受到重視而有很大發(fā)展,有關(guān)生成1-(苯磺?；?吡咯-1H-3-甲酸(4),(4)脫苯吡咯3-羧酸的應用也漸有報道,如3-吡咯羧酸(1) .磺?；?-吡咯甲酸(1)。并對其中的苯磺?；？捎糜诤铣?-乙烯基芐基-1H-吡咯-3.羧酸乙酯和護反應和溴仿反應的工藝條件進(jìn)行了反復驗證和優(yōu)N-(4-乙烯基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺等化合物及化,得到一條反應條件溫和、后處理簡(jiǎn)便、收率高的術(shù)生物,還可以用于合成鎮痛藥物,抗高血壓藥物和制備吡咯3.羧酸的方法。精神神經(jīng)藥物吡咯烷3羧酸甲酯(26i等。1實(shí)驗部分3-取代吡咯的合成方法可以分為三類(lèi)°":①在.1 試劑與儀器吡咯環(huán)2位上引人一個(gè)可離去的鈍化基團(一般是吡咯、苯磺酰氯、液溴和乙酰氯均為分析純。乙?；? ,然后再在4-位引人基團;②酸誘導的2-取WRS2IB型數字熔點(diǎn)儀(溫度未校正);AV 500代吡咯的異構化,得到的產(chǎn)物是2.取代和3-取代異型核磁共振儀(CDC],為溶劑,TMS為內標)。構體的混合物;③直接苯磺?；谋Ｗo后的傅克酰1.2合成方法基化。吡咯-3羧酸的合成路線(xiàn)如下:吡咯3-羧酸的合成報道很少,本文以廉價(jià)易得收稿日期:201303-11修改稿日期:2013-0401中國煤化工基金項目:山東省重點(diǎn)實(shí)驗室開(kāi)放基金資助項目(200903 )CNMH G,作者簡(jiǎn)介:劉志達(1987 -) ,男,山東青島人,青島科技大學(xué)碩士研究生,師從際人力以役，八于情地兒I方面研究。電話(huà):13853257137 ,E - mail:liuzhida841 17602@ 126. com通訊聯(lián)系人:滕大為,男,教授。E-mail:dtengw@ qust. edu. cn第5期劉志達等:吡咯-3-羧酸的合成861-0H)+)心 !_Br:+NaOHP、!(4)OHNaOH (1.2.1 1-(苯基磺?；?-1H-吡咯(2)的合成 將合并有機相,無(wú)水硫酸鈉干燥,得灰色固體(4)KOH顆粒加入到溶有吡咯50 g(0. 746 mol) 的53.53 g, 收率76.0% ,m.p. 146~148 C。500 mL乙醇溶液中,蒸出乙醇。加200 mL丙酮,冰'H NMR ( CDCl,-DMS0-d,8):6.1(1H,d,J=浴下慢慢滴加苯磺酰氯144. 95 g(0. 821 mol) ,滴加3.5 Hz) ,6.7(1H,d,J=1.5 Hz), 7.2(2H,d,J=完成后,常溫反應20 min。加人400 x2 mL乙酸乙3 Hz) ,7.3(1H,s) ,7.6(1H,s) ,7.7~7.8(3H,m)，酯進(jìn)行萃取,再用飽和食鹽水沖洗2遍,分液,有機12. 5(1H, Brs,D20交換后消失)。相加入無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥,過(guò)濾,蒸干,得淺棕色1.2.4 吡咯3-甲酸(1)的合成將(4)40 g固體(2)138. 86 g,收率90% ,m.p.88~91 C。(0.159mol)溶于200mL甲醇中,加16%的氫氧化'H NMR(500 MHz, CDCl,8):6. 1(2H,t,J=鈉溶液150 mL,加熱至回流,反應4 h。用旋轉蒸發(fā)2.5 Hz) ,6. 6(2H,d,J=3.2 Hz),7.3 ~7.93(5H,儀蒸出甲醇,加入6%的稀鹽酸調節pH=1 ,析出大m)。量固體。過(guò)濾,干燥后在石油醚/乙酸乙酯中結晶，1.2.2 1-(1-(苯磺?；?-1H-吡咯~3-基)乙酮(3)得灰色固體(1)12.92 g,收率82%。的合成將AlCl3 96.74 g(0.724 6 mol)和1,2-二氯'H NMR (CDCI-DMSO-d. ,8):6.4(1H,S) ,6.8 .乙烷500mL加至2L的三口瓶中,在常溫下緩緩加(1H,d,J=1.5),7. 35(1H,d,J=2.5),11.3(1H,人乙酰氯37. 93 g(0. 4831 mol)加入到反應液中，s),11.7(1H,Brs,D20交換后消失)。攪拌30 min,常溫下緩緩滴加溶有(2)50 g 2 結果與討論(0.241 5 mol)的1,2-二氯乙烷溶液，滴加完畢后,2.1保護基及 其反應方法的選擇反應3 h。將反應液倒人到冰水混合物中,攪拌吡咯結構中氨基的保護基有很多,如Boc Cbz、15 min。加人200 x2 mL二氯乙烷進(jìn)行萃取,分液，三苯甲基、三異丙基硅基和苯磺?；?但考慮到保護有機相進(jìn)行干燥,蒸干得到白色固體(3)52.32 g,收基在后續反應中的穩定性,保護條件的苛刻性,工業(yè)率87%,m.p.97~99 C。生產(chǎn)中的成本.反應溫度以及操作過(guò)程的簡(jiǎn)便，我們'H NMR (500 MHz, CDCl3.δ):3.27(3H,s)，選用了苯磺?；鳛檫量┌被谋Ｗo基團。有關(guān)吡6.7(1H,d,J=1.5 Hz), 7.1(1H,d,J=2 Hz), 7.5咯的苯磺?；Ｗo,文獻報道有兩種方法:①以丁基(2H,d,J=3 Hz),7. 6(1H,s) ,7.7 ~7. 8(3H,m)。鋰為堿,在-78C的低溫下脫去氨基的氫后與苯磺1.2.3 1-( 苯磺?；?吡咯-1H-3-甲酸(4)的合成酰氯反應;②以氫氧化鉀為堿,先奪去氨基的氫形成將(3)78 g(0. 313 mol)0 C下溶于1 200 mL二氧六鉀鹽,然后與苯磺酰氯反應?？紤]到方法①中丁基環(huán)和300 mL水的混合液中。將Br2200g鋰反應條件的苛刻性、反應的成本以及放大反應中(1.25 mol)緩緩滴人到0 C的10%的氫氧化鈉溶的可操作性,我們選用了方法②,該方法原料價(jià)格便液中,制得新鮮的次溴酸鈉溶液。將次溴酸鈉溶液宜而且易得,中國煤化工文率與方法①慢慢滴加到冷卻到0 C溶有(3)的混合溶液中,并相差不大。.YHCNMHG在0 C下攪拌2 h。加人丙酮400 mL,加6%的鹽酸2.2 溴仿 反應的機理與反應溫度的確定調節pH=1,加入二氯甲烷(500 x2 mL)進(jìn)行萃取.生成1-(苯磺?；?吡咯-1H-3-甲酸(4)的反應862應用化工第42卷是一典型的鹵仿反應。鹵仿反應在機理上可以分為溴仿反應和去保護等反應制備了目標產(chǎn)物吡咯-3-三步:羧酸,總產(chǎn)率48. 8%。并對其中的吡咯的苯磺?；驶鵤-氫的連續鹵化:保護和溴仿反應的工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化和確定,最終得到了-條反應條件溫和,操作簡(jiǎn)便,產(chǎn)率適中的RCOCH, +3Br, +30H~-→RCOCBr; +3Br~ +3H20 (1)制備吡咯-3-羧酸的工藝路線(xiàn)。.氫氧根的進(jìn)攻:參考文獻:RCOCBr, + 0H~→RC00H+ - CBr,1]中國商品大辭典委員會(huì ).中國商品大辭典:藥品分冊質(zhì)子交換,鹵仿最終形成:[M].北京:中國商品出版社,1992.RCOOH + - CBr,- + RC0O”+ CHBr;(3)[2] Beha S, Brown W . Johnstone S, et al. Nonel compounds:經(jīng)過(guò)對該反應的中間檢測,確定此反應需要在US ,2009062251[ P].2009-05-05.0C下進(jìn)行投料和反應,溫度過(guò)高，則會(huì )導致苯磺酰[3] Brown W,LiuZ P, Page D,et al. The therapeutcal com-pounds :US ,20070244092[P].2007-10-18.基的脫落,增加了產(chǎn)物的復雜性,因此，本反應的最[4] Li H Y,McMilln W T,Heap C P. Discovery of an orally佳反應溫度為0 C。bioavailable transforming growth factor-B receptor type I2.3溴仿反應中 Br2用量的優(yōu)化inhibitor as antitumor agent[J].J Med Chem, 2008 ,51 :2302 -2306.考慮到溴的價(jià)格和其不環(huán)保性,我們對反應過(guò)5] Lin Y ,effrey J H. The therapeutically useful subtituted程中溴的用量進(jìn)行了優(yōu)化,以收率來(lái)確定溴的最佳hydropyrido[ 3,2, 1-j ] quinoline compounds Bioorg[J].用量(以化合物(3)為1 mol 計算)結果見(jiàn)表1。Med Chem Lett ,2004 , 14 :4861 -4866.表1溴水用量對化 合物(4)收率的影響[6] Karoyan P ,Sagan S,Lequin 0. Target heterocye[J]. Syst,Table 1 The effect of the bromine water amount2004 ,8:216-273.on the compound 4 yield7] Hiroyoshi Kamogawa. Syntheses of pyrroles having 3-sub-Br2用量/mol收率/%stituent bearing vinyl group[J]. 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