藥物聚乙二醇化的研究進(jìn)展

Strait Pharmaceutical Journal Vol 28 No. 7 2016綜述與講座藥物聚乙二醇化的研究進(jìn)展劉鳳英,于英杰,鄭增娟(濰坊醫學(xué)院藥劑學(xué)教研室濰坊261053)摘要:聚乙二醇化是化學(xué)分子變構中重要的技術(shù)之一,是藥物研究和開(kāi)發(fā)的里程碑。本文介紹了聚乙二醇修飾藥物的優(yōu)化條件以及優(yōu)化后藥物在體內藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)等性質(zhì)的改變,舉例說(shuō)明聚乙二醇化技術(shù)在蛋白多肽及納米脂質(zhì)體等方面的硏究應用,并展望聚♂二醇修飾技術(shù)在國內外醫藥領(lǐng)域的應用前景關(guān)鍵詞:聚乙二醇化;蛋白質(zhì);多肽;脂質(zhì)體;納米粒中圖分類(lèi)號:R91文獻標識碼:A文章編號:10063765(2016)4743235000104Research Progress of PEGylation Used in Modifying DrugsLIU Feng-ying, YU Ying jie, ZHENG Zeng juan Department of Pharmaceutics, Weifang Medical Universi-ty, Weifang 261053, China)ABSTRACT: PEGylation is one of the important technologies in chemical molecule allosteric which is the milestonerug research and development. In this study it was introduced the optimization conditions of PEG modified drugsthat could improve the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties in vivo and then reviewed the PEGylatedpharmaceutical research and application such as protein, polypeptide, liposomes and nanoparticles. Finally PEGylationwill be widely used in pharmaceutical field of domestic and foreignKEY WORDS: PEGylation; Protein; Polypeptide Liposomes; Nanoparticles聚乙二醇修飾又稱(chēng)為分子的PEG化( PEGylation),是20表12000年-2015年FDA批準上市的PEG化藥物世紀70年代后期發(fā)展起來(lái)的前景技術(shù)。大多化學(xué)藥物與蛋上市時(shí)間白質(zhì)、多肽類(lèi)等藥物在產(chǎn)生作用的同時(shí),存在自身缺點(diǎn),將具名稱(chēng)生產(chǎn)公司適應癥(年)有活性的聚乙二醇與其進(jìn)行偶聯(lián),影響了分子的空間結構,導 Peginterferon淋巴結黑色素瘤20致生物化學(xué)性質(zhì)的改變,達到了增加體內半衰期,增加藥物的 PEG-ntronSchering-Plough慢性丙型肝炎水溶性,降低免疫原性,改善藥代動(dòng)力和藥效性質(zhì),提高臨床白細胞減少應用范圍等效果。從1970年末Dias用聚乙二醇(PFG)修飾Ptron-cXRoche丙型肝炎肝過(guò)氧化氫酶,改善了免疫原性,延長(cháng)循環(huán)時(shí)間;到1991 somatropin Roche肢端肥大癥年P(guān)EG修飾的腺苷脫氨酶上市后,已陸續有PEG修飾的PegaptanibSodllum Evetech新生血管老年斑2004PEG-EPOHoffman- roche貧血伴慢性腎衰2007酶類(lèi)、干擾素2a和2b等”多種藥物(見(jiàn)表1)經(jīng)FDA批準CertolizumabPegol ucB類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎2008用于臨床實(shí)踐。歷經(jīng)了幾十年的發(fā)展,PEG化也愈加成熟。 MerlotSavlent痛風(fēng)本文就PEG修飾藥物的優(yōu)化條件,PEG修飾蛋白質(zhì)、多肽類(lèi) Peginesatide Affymax慢性腎病致貧血20藥物研發(fā)方面的突破以及在新興納米給藥載體、脂質(zhì)體等領(lǐng) SimeprevirHCV-GTI感染域的進(jìn)展進(jìn)行綜述PlegridyBiogen Idec多發(fā)性硬化癥AdvnovateBaxalta血友病作者簡(jiǎn)介:劉鳳英,女(1994-)本科。Emal:l179507056@1聚乙二醇修飾藥物的優(yōu)化條件通訊作者:鄭增姐,女(1977-)。學(xué)歷:碩土學(xué)位。職稱(chēng):副教授。研1.1藥物的活性修飾在構成蛋白質(zhì)、多肽的20多種常見(jiàn)究方向:藥物新制劑與新技術(shù)。聯(lián)系電話(huà):05368462490, E-mailgzengj@ 16氨基酸中,具有活性的氨基酸側基團能更好的進(jìn)行化學(xué)修飾?；痦椖?山東省中醫藥科技發(fā)展計劃項目(2013241);山東省衛生分子量適中且具有活性的蛋白質(zhì)與多肽藥物C端的COOH和計劃生育委員會(huì )科技計劃項目(201410);國家科技部計劃項目N端的NH2及谷氨酸(G)、門(mén)冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(2013GA740103)(Cys)、賴(lài)氨酸(Lys)等幾種氨基酸的側鏈在一定的介質(zhì)環(huán)境海峽藥學(xué)2016年第28卷第7期中應用其親核性較易發(fā)生烷基化、?；?、酰肼化等3。其2.2偶合物的穩定性加強蛋白質(zhì)分子和多肽的空間構象中半胱氨酸的巰基是最易被修飾的氨基酸殘基,由于在蛋白在某些物理或化學(xué)因素下會(huì )改變,導致其活性的喪失和某些質(zhì)中的含量較少,所以通常采用聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)的二硫理化性資的改變?；罨疨EG與蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)接枝后,在鍵和活性中心。Meda等通過(guò)二硫鍵接枝聚乙二醇與二油其表面會(huì )形成較厚的水化膜,阻止凝集、沉淀現象的產(chǎn)生。而酰磷脂酰乙醇胺共修飾脂質(zhì)體,二硫鍵易凘裂的特點(diǎn)使脂質(zhì)且,PEG的柔性鏈可利用空間位阻效應使其免受蛋白酶攻擊,體中內容物的釋放,從而達到藥物的應用效果。Ga等③研藥物得以穩定釋放。聚乙二醇與脂質(zhì)衍生物之間的連接建究血管內皮細胞特異表達整合某個(gè)受體,多肽精氨酸甘氨(?；?、醚基、二硫鍵等)修飾增加了脂質(zhì)體的穩定性。Li酸天冬氨酸可以特異與其結合,成功實(shí)現藥物靶向作用。等觀(guān)察比較了人參皂莢Rgl與 PEGRgl在離體胃中穩定1.2側鏈結構特征研究顯示,聚乙二醇的側鏈結構的改性的差異,結果顯示, PEG-Rgl1在大鼠離體胃中的穩定性遠高變會(huì )影響蛋白質(zhì)藥物的藥動(dòng)學(xué)參數,對于所接枝的藥物也會(huì )于Rg1,2h后測的PEG修飾后的比為修飾的Rgl含量多產(chǎn)生不同的藥學(xué)性質(zhì)。蛋白質(zhì)在體內易水解代謝,滯留時(shí)間550%,僅降解了18.2%。充分說(shuō)明了PEG修飾以后的可以短,分支狀PEG修飾與線(xiàn)性PEG修飾相比,利用其空間位阻提高人參皂莢Rg1在胃中的穩定性效應降低被酶代謝的機率,活性得以修飾,同時(shí)增強了pH穩2.3藥物體內分布改善與PEG接枝的藥物,分子量進(jìn)一定性和熱穩定性3。就聚乙二醇修飾干擾素a2a為例”,步增加,在全身給藥過(guò)程中可防止其經(jīng)腎小球濾過(guò)作用濾去若采用小分子直鏈PEG,按照體重給藥,當半衰期約為40h時(shí)在尿中的排泄量減少。同時(shí),用PEG修飾后的藥物在體循環(huán)藥物全身分布,而選擇大分子支鏈PEG,結果顯示當半衰期約中的穩定性提高,滯留時(shí)間延長(cháng),有益于改善藥物的體內分為80h(無(wú)需按體重給藥),藥物在靶器官如肝臟集聚。由此布,最利于大分子藥物在具有滯留增強效應的腫瘤及炎癥部得出結論,分支狀的PEG修飾的藥物比線(xiàn)性PEG修飾的藥物位的蓄積,從而延緩藥物體內治療時(shí)間。趙鐵華等就聚乙在體內靶向給藥的能力強二醇化腦啡肽的鎮痛藥效及其體內分布研靠發(fā)現,mPEG1.3相對分子質(zhì)量影響已有研究表明:蛋白和多肽藥物的5000修飾物藥效作用比mPEG2000修飾物及未修飾的甲硫體內修飾作用時(shí)間與接枝的PEG數量和M呈正相關(guān),而在體氨酸腦啡肽(MEK)強,鎮痛活性持續時(shí)間也長(cháng),經(jīng)過(guò)適量外的生物活性與接枝的PEG數量和M呈負相關(guān)。采用低PEG修飾后,血液半衰期延長(cháng)為原型肽的3倍、清除率也降低M(M<20000PEG修飾藥物盡管彌補蛋白和多肽自身的2.2倍,這對于改善腦啡肽成藥性有積極意義。某些缺憾,但與原型藥物相比,在提高靶向性和疔效等難題上3聚乙二醇化的研究應用其生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)實(shí)質(zhì)性改變。瑞士 roache公3.1聚乙二醇修飾蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)藥物自1990年起,美國司使用分子量低的PEG(<12000)sC通過(guò)脲烷鍵和INa2aFDA批準上市第一種聚乙二醇化蛋白藥物 PEG-ADA(腺苷脫偶聯(lián)時(shí),得到一個(gè)不均一的產(chǎn)物,導致未能上市。黎維勇氨酶),該類(lèi)藥物的聚乙二醇修飾就在不斷的研究中,目前國等在對不同分子量聚乙二醇修飾蓖麻蛋白A鏈(RTA)的際臨床研究的蛋白多肽類(lèi)藥物也達十幾種,國內研究也相繼影響中發(fā)現,較大分子量的PEG偶聯(lián)可使RTA的毒性和免展開(kāi)。聚乙二醇修飾的降纖酶對人體血小板的凝集和凝血功役原性降低更多。所以目前采用較大分子量的PEG修飾的能產(chǎn)生重要影響。聚乙二醇化的干擾素Ba用以解決多蛋白與多肽藥物,延長(cháng)了藥物半衰期,而且修飾的均一性也得發(fā)性硬化癥3),清除了干擾素βa本身頻繁給藥造成的免到提高。當然,針對不同的修飾藥物,聚乙二醇的分子量也會(huì )疫反應的阻礙,使得藥物在體內的安全性、耐受性、有效性均迫之改變。得以提慣。PEG修飾的表皮生長(cháng)因子等產(chǎn)物的生物活性較比2聚乙二醇修飾藥物的優(yōu)勢原型藥物高,半衰期長(cháng)。這些成果的得出推進(jìn)了聚乙二醇化2.1藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)提高經(jīng)過(guò)PEG修飾后,在體內蛋白藥物的研究進(jìn)程。的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)發(fā)生了顯著(zhù)改變:血漿半衰期明顯延長(cháng),體內藥3.2聚乙二醇修飾脂質(zhì)體聚乙二醇修飾的脂質(zhì)體被認為物釋放提高,腎清除率明顯降低。相關(guān)研究表明,將絡(luò )合沒(méi)有或僅有很低的免疫原性,而且作為有效的抗癌藥物載體鐵與組蛋白去乙酰酶抑制劑SAHA和LAQ824結合并包封成也被廣泛研究應用。Lien等對162名三陰乳腺癌患者聚乙二醇化的脂質(zhì)體5,明顯克服了本身水溶性差,易被機(TNBC)的研究顯示,聚乙二醇修飾的脂資體阿霉素輔助化體消除的缺點(diǎn),改善了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。Zha等將氰尿酰療治療TNBC比傳統的蒽環(huán)霉素輔助化療更有效。聚乙二醇氯( Cyanuric chloride)活化的PG修飾人血清白蛋白(HSA),化是目前屏蔽陽(yáng)離子脂質(zhì)體中正電荷最好的選擇,Ra等研與HAs原型二級結枃對比大致相同,但急性肺損傷模型中究的聚乙二醇共價(jià)連接帶負電荷的透明質(zhì)酸并包裏脂質(zhì)體HAS的肺毛細血管透過(guò)率經(jīng)PEG修飾能顯著(zhù)降低,藥動(dòng)學(xué)顯 siRNA納米顆粒形成 PEG-HHA-NP,在人體內有很好的生物相示 PEG-HAS的半衰期明顯延長(cháng)?；谏鲜鲎兓傻贸?PEG容性,腫瘤積累減少,成為治療多藥耐藥性(MDR)乳腺癌很修飾后,經(jīng)靜脈給藥的蛋白質(zhì)被網(wǎng)狀內皮組織、腎、肝、脾等快好的藥物載體?？傊|(zhì)體的聚乙二醇化提高了穩定速消除的速度減緩,降低了酶活性以及免疫原性;藥用的非人性,延長(cháng)了體內循環(huán)時(shí)間,重要的是改善了對腫瘤組織的被動(dòng)源性蛋白質(zhì)利用PEG的空間位阻效應減少被免疫系統清除靶向能力,這對于治療生物分子的臨床應用有啟發(fā)作用。的可能。3.3聚乙二醇修飾納米粒作為新型給藥載體系統,聚合物Strait Pharmaceutical Journal Vol 28 No. 7 2016納米粒和固體脂質(zhì)納米粒的聚乙二醇化在一定程度上表現了lectrophoresis, 2014, 26(2 ): 331-336優(yōu)勢,如可緩釋,靶向性以及生物相容性等)。經(jīng)納米粒9] HUI Xi-wu, CHEN Hong, HUANG Bing-ren, Progress in research on靜脈給藥后,引入親水性組分聚乙二醇(PEG)對納米聚合物 PEGylation of protein and polypeptide drugs((J. Chin J Biol2012,12進(jìn)行修飾,對單核吞噬細胞系統有趨向性,可避免其被內皮網(wǎng)(4):520524狀組織攝取,而且對于納米粒的生物降解能力,藥物的釋放,[10)M. Eugenia Giorgi, osaliaAgusti, Rosa mede lederkremer carbohydrate體內分布等行為產(chǎn)生不同影響。殼聚糖有良好的生物降PEGylation: anapproach to improve pharmacological potency [J]BeilsteinJ Org Chem, 2014, 10(13): 1433-4444解性和相容性成為有效的生物制藥材料,最新研究顯示,聚乙(1) Fishburn CS. The pharmacology of PEGylation: balancing PD with PK二醇化的殼聚糖神經(jīng)酰胺可作為疏水聚合物納米顆粒用to generate noveltherapeutics [J]. J Pharm SCI-US, 2008, 97(10)于藥物研究,毒副作用小,在生物體內穩定表達。高哲等41674183在對聚乙二醇修飾的固體脂質(zhì)納米粒(SLN)在胃腸轉運和體〔12〕 ZHENG BO, WANGJin← eng. Advancesin research on PEGylation of「內消除狀況研究中發(fā)現,適宜聚合度和含量的聚乙二醇可延interferon(J). ChinJbiol, 2013, 26(2): 292-296長(cháng)SLN在體內循環(huán)時(shí)間,加快藥物釋放?！?3]黎維勇,方凱,郭文韜,等,聚乙二醇修飾的蓖麻毒蛋白A鏈的展望特性研究[J〕.中國醫院藥學(xué)雜志,2006,26(8);915918據不完全統計,自1990年起,國外已上市的聚乙二醇修14MilP, Dosio F, Cattel I. PEGylation of proteins and liposome;a飾的蛋白和多肽類(lèi)藥物已有十幾種,還有數種藥物正處于臨powerful and flexiblestrategy toimprove the drug delivery [J].Curr床研究階段,PEG修飾藥物的優(yōu)越性得到愈來(lái)愈明顯的體現Drug metab,2012,13(1):105419特別是針對原型藥物的藥代動(dòng)力和螢效性質(zhì)、抗炎抗腫瘤等(15) Wang Y,TUs, Steffen!D,etal. Iron complexation to histonedeacetylase inhibitorsSAHAand LAQ824 in PEGylated liposomes方面發(fā)揮了重要作用,將為多種疾病的治療帶來(lái)新的方案。an! considerably improve pharmacokinetics in rats [J).J Pharm國內,針對此類(lèi)研究多為生化研究者,對于活化的聚乙二醇sCIS,2014,17(4):583587應以及PEG修飾化技術(shù)也還在完善中,較比與國外專(zhuān)門(mén)從(16) ZHAO Ting, YANG Yang, SONG Xingde,etl. Studies on the pe事此類(lèi)研究工作的企業(yè)或研究室還亟待進(jìn)步。盡管存在技Gylation ofhuman serum albumin and the vascular permeability as術(shù)、成本等鮮題,相關(guān)企業(yè)可以在沒(méi)有能力開(kāi)發(fā)完全創(chuàng )新藥物well as pharmacokinetics of pegylated derivatives (J). ChinJBioch的前提下,對現有藥進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)。我們有理由相信,在不久Pham,2012,3(4):337-341.的將來(lái),會(huì )有更多的該類(lèi)藥物被批準上市,為人類(lèi)征服各種頑[17 )Jones CH, Chen CK, Chen M, et al. PEGylated cationic polylactidesfo癥提供強有力的武器。hybrid biosynthetic gene delivery[J]. Mol Pharm, 2015, 12(3):846參考文獻[1]Shi X, Shi Z, Huang H, et al. Pegylatedhuman catalase elicits poter[18)Ding W, Minamikawa H, Kameta N Effeets oftherapeutic effects onHI NI influenza induisochemical propertiesandin vivo distributionof organic nanotubeJ]. Int J Nanormed,2014,9(24):5811-5823ApplMicrobiol Biot, 2013, 97(23): 1025-10342)Grunebaum E, Cutz E, Rorfman CM Pulmonary alveolar proteinosis in 19)Mona Noori Koopaci, Moiammad Reza Khoshayand, Seyed Hosseinpatients withadenosinedeaminase degicieney[J). J AllergyClin ImmuMostafavi, et al. Docetaxel loaded PEG-PLG A nanoparticles: optimizednl,2012,129(6):15884593drug loading, in vitro cytotoxicity and in-vivo antitumor effect [J].Iran J Pharm Res,2014,13(3):819833[3]Laleh Erfani-Jabarian, Rasoul Dinarvand, Mohammad Reza Rouini,et20〕劉梅,王莉,胡凱莉,等.人參皂莢 RePeg修飾及其穩定性實(shí)驗aL. PEGylationof octreotide using anc, B-tInsaturated-B'-mono-sulfone研究[J.中國中藥志,2012,3(10):13781382Functionalized PEG Reagent [J].ranJ! Pharm R,2012,11(3):(21)趙鐵華,文曙,鄧淑華,等.聚乙二醇化腦啡肽的鎮痛藥效和體747753.內分布[J.中國藥學(xué)通報,2013,1(5):703-7074】徐媛,鄧意輝,陳大為,修飾脂質(zhì)體的可斷裂聚乙二醉脂質(zhì)衍生(220m=4m, XIE Wei, WANG Yu-mei, et al. Effects of pegvlatec物的研究進(jìn)展〔J.藥學(xué)學(xué)報,2008,43(1):1822defibrase on platelet aggregation andcoagulabilityactivity (J).Chin〔5〕高勇,何勝利,鐘高仁,等,血管內皮細胞靶向性Tyr4 GD-PEGPharm bul,2011,27(4):512515.PEI納米基因載體的合成及其生物特性的初步研究(J.藥學(xué)學(xué)(23) Kieseier BC, Calabresi PA. PEGylation of interferon4a: a promising報,2009,44(9):10344039strategy in multiple sclerosis[ J]. CNSDrugs, 2012, 26(3): 205-214[6]Kojima C, Turkbey B, Ogawa M, et al. Dendrimer-based MRI contrast [24]Lien MY, Liu LC, Wang HC, et al. Safety and efficacy of pegylated liagents: the effects of PEGylationon relaxivity and pharmacokinetics Cposomal doxorubicin-based adjuvant chemotherapy in patientsNanomedicine,2011,7(6):10011008II triple-negative breast cancer[ J]. Anticancer Res[7]Ryan SM, Mantovani G, Wang X, et al. Advances in PEGylationof im014,34(12):731932portant biotechmolecules: delivery aspects[ J]. ExpertOpin Drug Del, 25)Ran R, Liu Y, Gao H, et al. Enhanced gene delivery efficiency of cat2008,5(4):371-383ionie liposomescoated with PEGylatedhyaluronic acid for anti P glyco-[8]Park EJ, Sun Kim M, Suk Lee H, et al. Differences in electrophoreticprotein siRNA: a potential candidate for overcoming multi drug resistbehavior betweenlinear and branchedPEG-conjugated proteins [JJ.E-ance[ J]. Int J Clin Pharm Th, 2014, 477(12): 590-600海峽藥學(xué)2016年第28卷第7期[26]Yutaka Ikada, Yukio Nagasaki. PEGylation technology in nanomedinanocarriers[ J]. J AmChem Soc, 2015, 137(5): 2056-2066fJ].Adv.Plym.Sci,2010,24(7):11529]Gantumur Battogtokh, Young Tag Ko. Self-assembled polymeric nano[27]VIasaliu D, Fowler R, Stolnik S PEGylated nanomedicines: recentparticleof PEGylate-tlchitosan- ceramide conjugate for systemic deprogress andremaining concerns[ J]. ExpertOpin Drug Del, 2014,1Ilivery of paclitaxel[ J]. J Drug Target, 2014, 22(9): 813-817.(1):13945430)高哲,陳建,聚乙二醇修飾對固體脂質(zhì)納米粒胃腸道轉運和體28 ]Zhang F, Zhang S, Pollack SF, et al. Improving paclitaxel delivery: in內消除的影響〔J〕.同濟大學(xué)學(xué)報,2011,32(1):3539vitro and invivo characterization oPEGylated polyphosphoester -base核苷類(lèi)抗病毒藥群體藥動(dòng)學(xué)研究及應用陳美欽2,王長(cháng)連(1.福建醫科大學(xué)藥學(xué)院福州350004;2.福州市晉安區醫院福州350014)摘要:群體藥動(dòng)學(xué)運用經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)統計學(xué)相結合的方法來(lái)定量考察目標群體中藥物濃度的影響因素,并應用于優(yōu)化臨床藥物治療方案。核苷類(lèi)抗病毒藥在臨床抗病毒治療中發(fā)揮重要的作用,玭類(lèi)藥物的療效、不良反應與其體內藥物濃度息息相關(guān),阿旹洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、齊多夫定、恩曲他濱、拉來(lái)夫定和阿巴卡韋等核苷類(lèi)抗病毒藥的群體藥動(dòng)學(xué)硏究促進(jìn)該類(lèi)藥物在臨床的合理應用。關(guān)鍵詞:群體藥動(dòng)學(xué)(PK);非線(xiàn)性混合效應模型( NONMEM);核苷奚抗病毒藥中圖分類(lèi)號:R969.1文獻標識碼:A文章編號:1006765(2016)407403227000404Study and Application of Antiviral Nucleoside Population PharmacokineticCHEN Mei-qin", WANG Chang -ian(1. Fujian Medical University School of medicine, Fuzhou 350004China; 2. Hospital of Jinan District of Fuzhou City, Fuzhou 350014, China)ABSTRACT: Population pharmacokinetics use Pharmacokinetics classic combination of statistical methods to quantify the factor influencing the drug concentration in the target groups, and can be applied to optimize the clinical drugtreatment programs through the use of statistical methods. Nucleoside antiviral drugs play an important role in theclinical antiviral therapy the efficacy of these drugs, adverse drug reactions and its concentration in the body is closely related to, the population pharmacokinetic study of acyclovir, ganciclovir, famciclovir, zidovudine, emtricitabinelamivudine and abacavir promote rational use of these drugs in the clinicKEY WORDS: Population pharmacokinetic( PPK); nonlinear mixed effects model(NONMEM); nucleoside antiviral drug群體藥動(dòng)學(xué)( Population Pharmacokinetics,PK)是在經(jīng)典法、二步法、吉布斯取樣法和非線(xiàn)性混合效應模型法( Nonlin藥動(dòng)學(xué)的基礎上發(fā)展而來(lái)的。經(jīng)典藥動(dòng)力學(xué)研究藥物在體內 ear Mixed Effect Model Method, NONMEM)。 NONMEM在PPK的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程血藥濃度經(jīng)時(shí)變化規律。PPK研究中具有取樣點(diǎn)少、貼近臨床、可定量考察各種變異、對誤關(guān)注的是目標人群中影響藥動(dòng)學(xué)參數的因素,通過(guò)運用模型差估計精準等優(yōu)點(diǎn),是當前較為常用的研究方法,也是公與仿真的方法能定量考察目標群體中藥物濃度的決定性因認的建立PK模型的最佳選擇。P可以依據稀疏的血藥素,包括:群體典型值固定效應參數、個(gè)體間變異和個(gè)體內變濃度數據和充分利用大量跟藥物相關(guān)的臨床數據來(lái)研究各種異等。PⅨK數據分析方法有參數法和非參數法2。非參變異對藥動(dòng)學(xué)的影響,挖掘藥物臨床數據背后的客觀(guān)規律,并數法尚處研究階段且應用實(shí)例不多。參數法包括單純聚集以此優(yōu)化臨床藥物治療方案。自從1962年第一種抗病毒藥典苷( Idoxuridine)上市以來(lái),經(jīng)過(guò)50多年的結構修飾優(yōu)化發(fā)展,核苷類(lèi)抗病毒藥物在作者簡(jiǎn)介:陳美欽,主管藥師,福建醫科大學(xué)同等學(xué)力碩士研究生,E-臨床抗病毒治療中發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用。隨著(zhù)這類(lèi)藥物mail:641140440在臨床的廣泛應用,有關(guān)的藥物不良反應、毒性反應也逐步為通訊作者:王長(cháng)連,主任藥師、教授碩士研究生導師,聯(lián)系電話(huà):0591-大家所認識。如腎功能損害、血液系統不良反應以及神經(jīng)系87981331.E-mail:WCL@medmail.com.cn統損傷等與此類(lèi)藥物的血藥濃度相關(guān)。核苷類(lèi)藥物治療不同