Verbenachalcone的另法全合成

Vol. 31高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報2010年7月CHEMICAL JOURNAL oF CHINESE UNIVERSTTIES1342 - 1345Verbenachalcone的另法全合成張應鵬，陳宇濤，楊云裳，關(guān)曉(蘭州理工大學(xué)石油化工學(xué)院，有機與藥物化學(xué)研究所,蘭州730050)摘要用一種新的簡(jiǎn)便方 法對Verbenachalcone進(jìn)行全合成，針對目標物的結構特征，將其切為2個(gè)合成片段，即化合物4和6,然后再將2個(gè)片段連接.從對羥基苯甲醛(2)開(kāi)始經(jīng)過(guò)溴代、乙?；?、Ulmann反應、甲氧甲基化、羥醛縮合、脫保護和催化加氫等7步反應完成了標題化合物的全合成，總收率為39. 1%，合成的關(guān)鍵步驟是3~澳4.羥基苯甲醛(3)和香蘭素進(jìn)行的Ullmann反應.關(guān)鍵中間體與最終產(chǎn)物的化學(xué)結構經(jīng)'H NMR, °C NMR和ESI-MS等表征確認.關(guān)鍵詞Verbenachalcone; Ullmann反應;全合成;羥醛縮合中圖分類(lèi)號0625文獻標識碼A文章編號0251-0790(2010)07-1342-04查爾酮類(lèi)化合物廣泛存在于甘草和紅花等藥用植物中，是植物體內合成黃酮的前體,也是人工合成黃酮類(lèi)化合物的中間體，其本身也具有廣泛的生物活性和多種藥理作用".雙查爾酮屬于查爾酮家族中的一員，具有多種生理活性和藥理活性(2.3].因此,此類(lèi)化合物的研究對新藥開(kāi)發(fā)和天然資源的有效利用具有重要意義.Verbenachalcone(1) 是由Ohizumi課題組[']從南美產(chǎn)藥用植物海灘馬鞭草Verbena litralis H. B.K.的地上部分分離得到的,其能提高神經(jīng)生長(cháng)因子從PCI2D刺激神經(jīng)突發(fā)展的能力,具有一個(gè)通過(guò)二芳基醚鍵連接的兩部分結構[3.4].化合物1的合成已有所報道，2002年, Cuny研究組[51首次進(jìn)行了化合物1的合成研究，以3-(4-羥基-苯基)丙酸酯為原料,經(jīng)9步反應得到目標產(chǎn)物，但總產(chǎn)率只有21%，且原料不易得到，合成中還使用了價(jià)格比較昂貴的化學(xué)試劑( CuOTf)PhMe和CsCO3等. 2004年，Nishiyama研究小組'6報道了- -種新的全合成Verbenachalcone的方法，以對羥基苯丙醇乙酸酯為原料，經(jīng)19步反應得到目標產(chǎn)物，但總產(chǎn)率僅為2. 4% ,除用到價(jià)格昂貴的試劑外，操作條件也較為苛刻.本文選用對羥基苯甲醛為起始原料,經(jīng)過(guò)溴代、Ullmann 反應、酚羥基保護、羥醛縮合、脫保護及催化加氫等7步反應完成了Verbenachalcone 的全合成，與文獻[5,6]方法相比，具有原料易得及合成路線(xiàn)短等優(yōu)點(diǎn).1實(shí)驗與結果1.1儀器 與試劑XRC-1型顯微熔點(diǎn)儀(四川大學(xué)科學(xué)儀器廠(chǎng)); Avance 400型核磁共振儀( Bruker公司, TMS為內標，CDCI, 或DMSO-ds作溶劑) ; Esquire 6000型液質(zhì)聯(lián)用儀( Bruker公司);柱層析所用硅膠(青島海洋化工廠(chǎng)，100 ~200目).實(shí)驗所用試劑均為分析純或化學(xué)純.1.2實(shí)驗過(guò)程目標化合物的合成路線(xiàn)如Scheme 1所示.1.2.1 3-澳4-羥基苯甲醛(3)的合成 參考文獻[7]方法 合成化合物3,得到白色的一溴醛晶體,收率為85%, m.p.122 ~123 C(文獻值[*123-125 C).1.2.2 4-(5-甲 ?；?2-羥基苯氧基)-3-甲氧基苯甲醛(4)的中國煤化工在100mL圓MYHCNMHG收稿日期: 209-11-30.基金項目:甘肅省自然科學(xué)基金(批準號: 32S062-B25-017)資助.聯(lián)系人簡(jiǎn)介:張應鵬，男,博士,副教授,主要從事生物有機化學(xué)研究. E-mail: yinepenghang@ 126. comNo.7張應鵬等: Verbenachalcone的另法全合成1343CHOHQ?！監MOM)HOHOCHL30CH,yOMOMHO~OHMOMO_d.CH, )5HQ，-OHQCH_g .QCH .H二OHHO 0Scheme 1 Synthetic routes of verbenachalcone(1)Reagents and conditions:a. Br2, CHCl, 40C,6.5 h, yield85%;b. viline, Cul, "Bu,NBr, KgPOs, DMF, nirogenprtection, 150 C, relux, 22 h, yield 75%; c. glacial actice acid, ZnCIl, 140 C, relux, 6h, yield 88%; d. MOMCI,anhydrous K2C0/acetone, 56 C, rllux, 1.5 h, yield 62%; e KOH/EtOH-H2O( volume ratio1:1),0C tor.l, 36 h,yield72%;f. CH,OH, HCI, yield 86%;g. H, EOH, eat. Pd/C, r以,4 h, yield 99%.底燒瓶中加入3-~溴4-羥基苯甲醛200 mg(1 mmol)、香蘭素152 mg(1 mmol)、Cul 19 mg(0. 1 mmol)、"Bu,NBr 32. 2 mg(0. 1 mmol)和K,PO,●3H20 532 mg(2 mmol),加入35 mL DMF,然后在N2氣保護下于150 C攪拌回流22 h.過(guò)濾,濾液用乙酸乙酯萃取,再用飽和NH,Cl及飽和食鹽水依次洗滌,有機層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑，蒸除溶劑,殘余物用硅膠柱分離,得到白色固體4(204 mg,收率75%), m.p. 67 ~70 C. 'H NMR(400 MHz, CDCI,), 8: 9.82(1H, s, 0H), 9. 76(2H, s, CHO),7.74(1H, d,J=8.0 Hz, C4'-H), 7.41(1H, d,J=8.0 Hz, C6-H), 7.12(1H, d, J=8.0 Hz, C5-H), 7.02(1H, d, J=8.0 Hz, C3'-H), 6. 96(1H, s, C6'-H), 6.81(1H, s, C2-H), 3. 86(3H, s, 0CH,).1.2.3 2,4-二羥 基苯乙酮(6)的合成參照文獻[ 10]的方法得到白色的2 ,4-二羥基苯乙酮晶體,收率為88%, m.p.146 ~ 147 C(文獻值"147 ~ 148 C). ' H NMR(400.MHz, DMS0-d6), 8: 12. 57(s, 1H,0H), 9. 64(s, 1H, 0H), 6.23(s, 1H, C3-H), 6. 29(d,J=8.8 Hz, 1H, C5-H), 7. 48(d,J=8.8 Hz,，1H, C6-H), 2. 42(s, 3H, CH,). .1.2.4 2-羥基4-甲氧甲氧基苯乙酮(7)的合成 參考文獻[12,13]方法， 對2,4二羥基苯乙酮(6)進(jìn).行羥基保護，其中2,4-二羥基苯乙酮、K,CO3和MOMCI的摩爾比為1:2:3.25.反應2 h,得到白色晶體7,產(chǎn)率62%,m.p.209~211 C. 'H NMR(400 MHz, CDC1,), 8: 12.61(1H, 8, 0H), 7. 63(1H,d, J=9.2 Hz, C6-H), 6. 56(1H, dd, J=9.2,2.4 Hz, C5-H), 6.54(1H, d,J=2.4 Hz, C3-H),5. 19.(2H, s, CH2), 3.45(3H, 8, 0CH3), 2.53(3H, s, CH,). "C NMR(100 MHz, CDCI,), 8: 202.6(C= 0); 114. 4(C1), 164. 5(C2), 103.4(C3), 163. 3(C4), 107. 9(C5), 132. 2(C6), 93.7(CH2),56. 1(0CH,), 26. 0( CH,).1.2.5 4, 2', 2"-三羥基-3"_甲氧基-4', 4"-二甲氧甲氧基3-04"-雙查爾酮(8)的合成參考文獻[ 14,15]的方法，將化合物4和7按摩爾比1:2進(jìn)行反應,得到董色液體8.產(chǎn)室72%. 'H NMR( 400 MHz,CDCl,),8: 13.4(2H, s, 0H), 12. 45(1H,s, 0H), 8.03中國煤化工p'), 788(2H,d, J=8.4 Hz, C6'H, C6"-H), 7.42(2H, d, J=17.6 HYHCNMHG C2"-H), 7.26 .(1H, d, J=8.4 Hz, C6"-H), 7.06(1H, d, J=8.4 Hz, C5-H), 6.93(1H, d, J=8.4 Hz, C5"-H),6. 92(1H, d, J=8.4 Hz, C6-H), 6.91(1H, s, C2-H), 6. 65(2H, s, C3'-H, C3"-H), 6. 64(2H, d,1344高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報Vol. 31J=8.4 Hz, C5'-H, C5"-H), 5.23(4H, s, CH2), 3. 92(3H, s, 0CH,), 3.47(6H, s, 0CH,). "C NMR(100 MHz, CDCI,), 8: 125. 0(C1), 122. 6(C2), 152. 0(C3), 149.0(C4), 108. 1(C5), 123. 3(C6)，111.2(C1', C1"), 166.2(C2', C2"), 104. 0(C3', C3"), 164.3(C4', C4"), 110.3(C5', C5"), 131.2(C6', C6"), 1227.7(Cl"), 142. 0(C2"), 147. 0(C3"), 152. 5(C4"), 117.0(C5"), 121.5(C6"), 118. 0(Ca, Ca'), 144. 8(Cβ, Cβ'), 192.0(C =0), 94.0(CH2), 56. 4(OCH,), 56. 0(0CH,). ESI-MS,m/z(M +NH4)* : 646.1.2.6 4,2',4', 2”, 4"_五羥基-3"-甲氟基-3-04"-雙查爾酮(9)的合成參考文獻[16]的方法, 對化合物8(314 mg, 0.5 mmol)進(jìn)行脫保護,得白色固體9(232 mg,收率86% ), m.p. 120~121 C.'H NMR(400 MHz, DMSO-dg), 8: 12. 56(2H, s, 0H), 11. 18(1H, s, 0H), 10.31(2H, s, 0H), 7.92.(1H, s, C2"-H), 7.64(2H, d, J=18 Hz, Hp, Hβ'), 7.63(2H, d, J=8.8 Hz, C6'-H, C6"-H), 7.62 .(2H, d, J=18 Hz, Ha, Ha'), 7.59(1H, d, J=8.8 Hz, C6"H), 7.31(1H, d,J=8.8 Hz, C5"-H)，7.04(1H, d, J=8.0 Hz, C5-H), 6. 90(1H, d, J=8.0Hz, C6-H), 6. 85(1H, s, C2-H), 6. 30(2H, d,J=8.8 Hz, C5'-H, CS"-H), 6. 18(2H, s, C3'-H, 3"-H), 3. 85(3H, s, 0CH,). "C NMR( 100 MHz,CDCI,), 8: 125. 4(C1), 122. 3(C2), 151. 5(C3), 149. 0(C4), 109.2(C5), 123.9(C6), 11.0(C1',C1"), 166.8(C2', C2"), 104.0(C3'， C3"), 164.5(C4', C4"), 11.2(C5', C5"), 132.4(C6'，C6"), 128.5(Cl"), 141. 7(C2"), 147.3(C3"), 152.2(C4"), 118. 4(C5"), 121.5(C6"), 118.3(Ca,Ca'), 145. 0(Cβ, Cβ'), 192. 0(C= 0), 56. 3(0CH3).1.2.7 Verbenachalcone(1)的合成 參考文獻[17]的方法， 對于化合物9(232.2 mg, 0.43 mmol),用10% Pd/C在無(wú)水乙醇中催化加氬,得黃色固體1(231.6 mg,收率99%), m.p. 217 ~220 C(文獻值')220 ~224 C). 'H NMR(400 MHz, CDCI3), 8: 12. 68(2H, 8, 0H), 7.56(2H, d, J=8.4 Hz,C6'-H, C*"-H), 7. 19(1H, 8, C2-H), 6.98(1H, d, J=8.0 Hz, C5"H), 6.81(1H, d, J=8.0 Hz,C6"-H), 6. 80(1H, s, C2"-H), 6.74(1H, d, J=8.4 Hz, C5-H), 6. 68(2H, d, J=8.4 Hz, C5'-H,CS5"-H), 6.53(1H, d, J=8.4 Hz, C6-H), 6.41(1H, 8, 0H), 6.38(2H, s, C3'-H, C3"-H), 5.47(2H, s, 0H), 3.85(3H, s, 0CH3), 2.89(4H, t, J=6.8 Hz, Ha, Ha'), 2.66(4H, t, J=6.8 Hz,Hβ, Hβ'). °C NMR( 100 MHz, CDCI,), 8: 131.4(C1), 112. 9(C2), 146. 0(C3), 147. 0(C4), 115.2(C5), 124.8(C6), 115.2(CI', Cl"), 165.7(C2', C2"), 103.4(C3', C3")，162.4(C4', C4")，109.8(C5', C5"), 129.7(C6', C6"), 132.5(C1"), 11.8(C2"), 151.7(C3"), 142.3(C4"), 120.9(C5"), 121. 0(C6"), 29.6(Ca, Ca'), 37.8(CB, Cβ'), 194.2(C=0). ESI-MS, m/z(M +Na)*:67.2討論化合物3按文獻[7]的方法制備,化合物4參考文獻[9]的方法制備，化合物6參照文獻[ 10]的方法制備,化合物7按參照獻[12,13]的方法制備.化合物4和7在氫氧化鉀的水-乙醇(體積比1:1)溶液作用下，反應36 h,以72%的產(chǎn)率得到查耳酮(8).查耳酮(8)在甲醇溶液中及鹽酸的作用下脫保護得到查爾酮9,產(chǎn)率86%.化合物9在無(wú)水乙醇中用10% Pd/C催化加氫得到目標產(chǎn)物Verbenachalcone(1).參考文獻[1] SouquetJ. M., Labarbe B, Guemevt C. L, Cheynier v., Moutounet M.. J. Agriec. Food Chem. [J], 2000, 48(4): 1076- -1080[2] MdeeL K. YeboahS. 0., AbegurB. M. J. Net. Prod. [J], 2003, 66(5):599- 604[3] liY. s., Matsunaga K, Kato R. , OhizumiY.. J. Neal. Prod.[J], 20中國煤化工，& Medicinal Chemie-[4] YehL A. Padmanaban D. . HoP., XingX. . RowleyP., MorseL J.ty Ltern[J], 2005, 15(4): 11939- 1196YHCNMHG[5] Xing x., Padmanaban D.. YehL A.. CunyC. D.. Tetrahedron[J], 2002, 58(39): 7903- -7910[6] Tanabe T., Doi F., Ogrnino T. , Nihiyama s. . Tetraheron Lterp[J] , 2004, 45(17): 3477-3480No.7張應鵬等: Verbenachalcone的另法全合成[7] QIU GuoRong(邱國榮). Joumal of Weifang Universiy(濰坊學(xué)院學(xué)報)[J], 2003, 7:26- -318] Nakazaki M., Naemura K. , KondoY.. 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Then the twofragments were combined together, starting from p-hydroxybenzaldehyde(2) through acetylation, bromination,Ulmann reaction, methoxymethylation, aldol condensation, deprotection , catalytic hydrogenation seven stepsto target compound, with total yield of 39. 1%. The key steps were the Ullmann reaction of 3-bromo4-hydroxybenzaldehyde(3) with vanilline. The chemical structures of the key intermediate and final targetproduct were verified by 'H NMR, "C NMR and ESI-MS.Keywords Verbenachalcone; Ullmann reaction; Total synthesis; Aldol condensation(Ed.: H,J, Z) .中國煤化工MYHCNMHG