聚乙二醇支載羧酸酯參與三級醇的液相有機合成研究

第31卷第1期江西師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)Vol.31 No.12007年1月JOURNAL OF JIANGXI NORMAL UNIV ERSITY( NATURAL SCIENCE)Jan.2007文章編號: 100 5862( 2007)01-0078-04聚乙二醇支載羧酸酯參與三級醇的液相有機合成研究桑曉燕'，楊兆平2， 盛壽日1*， 龔斌'， 黃仁生'(1.江西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,江西南昌330027;2. 江西農業(yè)工程學(xué)院化學(xué)系,江西樟樹(shù)331200)摘要:聚乙二醇分別與乙酰氯、苯甲酰氯和3,4二氯苯甲酰氯在Et3N存在下方便地得到了3種聚乙二醇支撐的羧酸酯繼而與格氏試劑反應制得了一系列的三級醇.該合成方法操作簡(jiǎn)單,產(chǎn)率高,粗產(chǎn)物純度較高.聚乙二醇支載的羧酸酯可循環(huán)使用,對環(huán)境友好.關(guān)鍵詞:聚乙二醇支載的羧酸酯;液相有機合成;三級醇中圖分類(lèi)號:0 623.41文獻標識碼:A近年來(lái),組合化學(xué)日益受到人們的關(guān)注,并成為化學(xué)領(lǐng)域內的研究熱點(diǎn)之-_[n.組合化學(xué)主要的技術(shù)之一是聚合物支撐的“固相”有機合成(SPOS)[2}和“液相”有機合成( LPOS)L3].到目前為止,用不溶性高分子聚合物為載體的SPOS仍然是實(shí)現組合化學(xué)的主要手段,但SPOS非均相反應的本質(zhì)決定它還存在諸如反應活性降低、溶解度差、反應時(shí)間長(cháng)等缺點(diǎn),用可溶性聚合物代替不溶性的交聯(lián)聚合物進(jìn)行的“液相"有機合成既具有均相反應的優(yōu)點(diǎn)(反應活性高、沒(méi)有擴散現象、分析方法簡(jiǎn)單等),又具有固相有機合成反應的優(yōu)點(diǎn)(用過(guò)量的試劑反應、產(chǎn)物易分離純化等).聚乙二醇(PEG)是- -種十分有用而又廉價(jià)的可溶性聚合物,在室溫下能溶于CH2C2.CHCl3、THF.CH3OH和H20等多種溶劑,但在冷的乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醇或正已烷等溶劑中溶解性低,可沉淀析出,而且PEG負載的中間產(chǎn)物能夠用薄層色譜分析、核磁和紅外光譜進(jìn)行跟蹤分析[4].近年來(lái),有關(guān)PEG支載的液相有機合成有很多綜述性的文獻與研究報道[5].三級醇在有機合成中是一類(lèi)有用的試劑和中間體.在眾多合成三級醇的方法中,親核試劑(如格氏試劑等)和酯進(jìn)行反應是常用的制備方法之一[6].但用PEG作為載體合成三級醇的研究目前尚未見(jiàn)文獻報道.因此,我們探討了PEG支載羧酸酯與格氏試劑反應形成三級醇的液相有機合成法.0 ,R,R2'COCIR*MgX.( OHEsN/CH2C2THFdihydroxy-PEGROH1Mw =40001實(shí)驗部分1.1主要儀器和試劑WC-1型顯微熔點(diǎn)儀;BrukerAvance400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標); Perkin-Elmer SP One FT-IR光譜儀; MS用HP5989B質(zhì)譜儀測定, EI方式電離; PE 2400型元素分析儀;聚乙二醇( Mw =4 000);碘甲烷、溴乙烷、烯丙基溴、對叔丁基苯基溴;乙酰氯、苯甲酰氯、3,4二氯苯甲酰氯均分析純試劑，未經(jīng)處理直接使用.四氫呋喃、三乙胺使用前經(jīng)鈉除水再重蒸.二氯甲烷用五氧化二磷收稿日期:2006-0628; *通訊聯(lián)系人.中國煤化工基金項目:國家自然科學(xué)基金(20562005) ,江西省自然科學(xué)基金(0.MYHCNMHG源研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗室基金(PX 2005004)資助項目.作者簡(jiǎn)介:桑曉燕(1966-),女,江西德安縣人,中級實(shí)驗師,在職碩士生,主要從事有機合成研究.第1期桑曉燕，等:聚乙二醇支載羧酸酯參與三級醇的液相有機合成研究7S加熱回流蒸餾.其余試劑均為市售A. R.或C. P.級試劑.1.2 聚乙二醇負載羧酸酯1的制備將PEG(5.0 g,2.5 mmol 0H)溶于CH2Cl2(15 mL)中，攪拌,加入EtN(1.82g,20.0mmol),將混合物冷至0C.隨后滴加乙酰氯等酰氯(10.0mmol)的二氯甲烷溶液(5mL),15 min內加完.混合物在0 C下攪拌1 h,然后在室溫下反應5 h. 抽濾,濾液用冷的乙醚(200 mL)析出聚合物.為了讓固體析出完全,懸浮液保持在0C30min.收集沉淀,用冷的乙醚洗3次,真空干燥,得到聚乙二醇負載的羧酸酯1,為白色固體粉末.羧酸酯樹(shù)脂1經(jīng)核磁表征,與其結構吻合.1a,R= CH3:'H NMR, 8:2.05(s,3H),3.42~ 3.80(m, PEC CH2),4.12(t,J = 4.68 Hz, 2H,CH2OCOCH3);FT-IR( KBr,r/cm-'):1 742.1b,R= C6Hs:'H NMR,8:3. 50~ 3.85(m, PEG CH2),4. 40(t,J =4.96 Hz, 2H, CH20C0Ph),7.37 ~7.46( m,3H),7.52 ~ 7.98( m,2H);FT-IR( KBr, v/em-'):1 725.1c,R= 3,4-Cl2CgH3:'H NMR,8:3.51 ~ 3.86( m, PEG CH2),4. 44(t,J=5.01 Hz, 2H, CH20C0Ar),8.15(d,J=5.01 Hz,1H),7.94(d,J=5.01 Hz, 1H),7.51(s,1H);FT-IR( KBr,v/cm-):1 730.1.3格氏試劑的制備在氮 氣保護下,將鎂屑(2.2 mmol)和1小粒單質(zhì)碘置于干燥的三口瓶中,通過(guò)注射器加入THF( 10 mL) ,滴加鹵代烴(2.1 mmol)的THF溶液(5 mL),微微加熱,反應混合物保持微沸,反應1h,即制得相應的格氏試劑.1.4 三級醇2的制備 在N2保護下,將聚乙二醇負載的酯(2.5 mmol COOR)溶解在干燥的THF(10 mL)中,用注射器取出上述制備好的格氏試劑,緩慢滴加到羧酸樹(shù)脂溶液中,并將混合物在室溫下攪拌5h.反應結束后,將聚合物試劑加入50mL冷的乙醚中,析出沉淀,抽濾,洗滌分離.有機層用水洗,干燥,濃縮即得產(chǎn)品.2結果與討論常溫下,用相對分子質(zhì)量為4 000的聚乙二醇和乙酰氯苯甲酰氯、3,4二氯苯甲酰氯在無(wú)水EtgN存在的條件下發(fā)生酯化反應,生成聚乙二醇支撐羧酸酯(1a~ 1c).聚乙二醇的端羥基的轉化用核磁共振氫譜檢測表明酯化反應幾乎定量進(jìn)行.同時(shí)紅外光譜表明聚乙_二醇負載的羧酸酯(1a~ 1c)在1 742~1 725 cm~ '處出現酯羰基特征振動(dòng)吸收峰.按照經(jīng)典的方法，聚乙二醇負載的羧酸酯1和不同的格氏試劑如MeMgI,EtMgBr和CH2-CHCH2Br等反應很方便地得到相應的三級醇2a~2j,收率為80%~87%,粗產(chǎn)物的純度為90%~95%.實(shí)驗結果見(jiàn)表1.表1三級醇 2a~ 2j的產(chǎn)率與純度EntryR'R?XProduetYield( %)"Purity(%)CH3CgHsBr2:89CHsCH2Br2188CH2- CHCH2Br20CHsCH3I2c85CH.CH2Br2CgHs8(C&Hsp-(CH3)zCGgH.BrCH2-CHCH2Br823,4-CI2C&Hs中國煤化工93,4-Cl2C6H3CH,CH2BrYHC NMH G_92a. Isolated yield based on loading of original HO- PEG- -OH; b. Determined by HPLC analysis of the crude products before pu-rification.80江西師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2007年由于在反應過(guò)程中,我們采用過(guò)量的聚乙二醇支撐羧酸酯試劑，因此回收的聚合物同時(shí)含有羥基端基和酯基端基,將此聚合物和相應的酰氯反應又可完全轉變?yōu)榫垡叶钾撦d的羧酸酯1,這樣再生的樹(shù)脂1可望循環(huán)使用.以聚乙二醇負載的乙酸酯(1a)與苯基溴化鎂反應為例,1a可重復使用1~4次,形成的1,1二苯基乙醇(2a)的產(chǎn)率和純度均未發(fā)生明顯的改變(表2),說(shuō)明聚乙二醇負載的羧酸酯1在上述條件下可循環(huán)使用.表2聚乙二醇支撐的乙酸酯(1a)重 復使用的結果實(shí)驗次數12產(chǎn)率(%)*99088純度(%)b9:a. Isolated yield based on loading of original HO- PEG- -OH;b. Determined by HPLC analysis of the crude products before pu-rification.需要指出的是,在有些情況下,痕量的PEG可能會(huì )污染產(chǎn)物,但可通過(guò)硅膠進(jìn)行柱層析(淋洗劑為乙酸乙酯)的方法除去微量的聚乙二醇負載物.化合物表征如下:1,1-二苯基乙醇(2a){7}:Oil;'H NMR ,8:7.42 ~ 7.54( m,4H),7.08 ~ 7.18( m, 6H),2.59(br,s,1H),1.80(s,3H); IR(film,v/cm- I):3 500,2 954,2 873,1 600,1 545,1 430,1 056,1 025 , 960,765.3-甲基3-戊醇(2b){7}:Oil;'H NMR,8:1.89(br,s, 1H),1.37(q,J=4.5 Hz,4H),1.06(s,3H),0. 87(t,J=4.5 Hz,6H);[R(film,v/cm -):3 250,2 968,2 870,1 428,1 075,1 050.4-甲基-1 ,6-庚二烯_4-醇(2c)[8]:Oil;'H NMR,8:5. 60~5.82(m,2H),4.91~5.11(m,4H),2.45~2.55(m,4H) ,2.10(br,s, 1H),1.18(s,3H);IR(film,v/em~ '):3 255,2 960,2 874,1 645,1 430,1 055,995 ,910.2-苯基-2-丙醇(2d)[7]:Oil;' H NMR,8:7.40~ 7.58(m,2H) ,7.10~ 7.20( m,3H),2.34(br,s,1H),1.51(s,6H);IR(film,v/em-'):3 300,2 950,2871,1 596,1 546,1 510,1 431,1 376,1 156,1 026.3-苯基-3-戊醇(2e)[9]:Oil;'H NMR,8:7.52 ~ 7. 61(m,2H),7.10~ 7.22(m,3H),1.82(q,J=4.6 Hz,4H),2.40( br,s, lH),0.77(t,J=4.6 Hz,6H); IR( film,v/em~l):3400,2 951,2 870,1 595,1 545,1 430,1 378,1 205,1 150,1 025.三苯基甲醇(2f)[9]:m.p. 161 ~ 162 C(it.:161~ 162 C);'H NMR,8:7.02 ~ 7.45(m, 15H),6. 38(br,s,1H);IR(KBr,v/em~'):3 400,1 600,1 500,1 450,1 210,1 155,1 030, 848,765.二(p-叔丁基苯基)苯基甲醇(2g):m.p.111~112 C;'H NMR, 8:7.15~ 7.36(m, 13H),2. 30(br,s,1H),1.27(s, 18H);IR( KBr,v/cm-I):3 590,2 950,2 872,1 500,1 463,1 360,1 260,1 200,1 162,1 026,828,768; EIMS, m/z :372; Anal. Calcd for C27H320( % ):C,87.05;H,8.66. Found( %):C, 87.15;H,8.71.4.苯基-1 ,6-庚二烯4-醇(2h)[10]:Oil; 'H NMR,8:7. 44~ 7.50( m,2H),7.06~ 7.20(m,3H),5.60~5.82(m,2H) ,4.91 ~5.11(m,4H),2.45 ~ 2. 55(m,4H),2.40(br,s, 1H); IR(film, v/cm-1):3 500,2 873,1 644,1 598,1 500,1 460,1 360,1 180,1 040, 990,912,761.2-(3,4二氯苯基)-2-丙醇(2i):Oil;'H NMR,8:8.16(d,J=5.1 Hz,1H),7.92(d,J=5.1 Hz,1H),7.56(s, 1H),2.58(br,s, 1H),1. 50(s, 6H); IR(film, v/em~1):3556,2 872,1 600,1 500,1 542,1 465,1 361,1200,1 156,1 030,764; EIMS: m/z : 205(M+ ); Anal. Calcd For CgH1oCzO( % ):C, 52.71;H,4.91. Found( %):C,52.75;H,4.96.2-(3,4二氯苯基)-3-戊醇(2j):Oil;'H NMR,8:8.15(d,J=_ 5.1 Hz,1H),7.85(d,J= 5.1 Hz, 1H),7.55(s, 1H) ,2.60(br,s, 1H),1.85(q,J=4.6 Hz,4H),0.76中國煤化工m,v/em-1):3 550,2 873,1 599,1 545,1 465,1 360,1 201,1 160, 1 025,765;EIC N M H GCaled for CHl4C20(%):C,56.67;H,6.05. Found( % ):C,56.72; H,6.10.第1期桑曉燕,等:聚乙二醇支載羧酸酯參與三級醇的液相有機合成研究83結論本文提供了PEG與酰氯酯化以及酯化產(chǎn)物與格氏試劑反應(同時(shí)解離聚合物)兩步反應合成三級醇的方法.與文獻報道三級醇的制備方法相比，該法具有反應條件溫和、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物收率高等優(yōu)點(diǎn),更為主要的是,PEG負載的羧酸酯試劑可循環(huán)使用,在組合化學(xué)中有潛在的應用前景.參考文獻:[ 1]Nicolaou K C, Hanko R, Hartwig H. Handbook of combinatorial chemistry[ M ]. Wiley-VCH: w einheim, Germany ,2002.[2] Mrrifield R B. Solid phase peptide synthesis. I .The synthesis of a tetrapeptideJ].J Am Chem Soc, 1963 , 85( 14):2 149-2 154.[3}]Bayer E, Mutter M . Biological sciences liquid phase synthesis of peptides[J]. Nature, 1972 ,237:512-513.[4](a) Zhao X Y,Metz w A, Sieber F, et al. Expanding on the purification methodology of polyethylene glycol( PEC) boundmolecules: The synthesis of 3.5-pyrazolidinediones[J] . Tetrahedron Lett, 1998 ,39(46):8 433-8 436. (b)Haris J M . Poly(ethy-lene glyco) chemistry: Biotechnical and biomedical aplications. Chapter I[ M]. 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Department of Chemistry, jiangxi Agri-culture Engnering Voeational College, Zhangshu Jiangxi 331200, China)Abstract: Reaction of poly( ethylene glycol) with acetyl chloride, benzoyl chloride and 3,4 dicholo benzoyl chlo-ride in the presence of Etg N readily gave rise to the corresponding PEG bound carboxylic esters, W hich was treat-ed with different Grignard reagents resulted in the generation of a tertiary alcohol library in good yields and puri-ties with convenient manipulation and easy purification of products. These soluble poly meric reagents exhibited e-nough reactivity for this reaction under mild conditions. Moreover , it can be regenerated and reused as environ-mentally benign reagent.Key words: polyethylene gycol supported carboxylic ester; iquid-phase synthesis; trtiary alcohols中國煤化工。E編輯:劉顯亮)MHCNMHG