第15卷第6期高?；瘜W(xué)工程學(xué)No 6 Vol 152001年12Journal of Chemical Engineering of Chinese Universitiesec.2001文章編號:1003-9015(2001)06-0596-04聚乙二醇SAS微?；难芯渴Y春躍,謝芳寧,潘勤敏,吳家龍浙江大學(xué)高分子工程研究所,浙江杭州310027)摘要:經(jīng)SAS微?；瘜?shí)驗研究,確定了聚乙二醇SAS沉析操作的優(yōu)化條件:溫度為25℃、壓力為8MPa,反萃取劑CO2的密度為0.778gL,聚乙二醇了丙酮溶液的濃度為5~15gL-,溶液流量為1-5 mL-min,過(guò)程為連續操作。實(shí)驗所得聚乙二醇微粒的平均尺寸小于0.1ym,而其尺寸分布為0033-0.38um關(guān)鍵詞:超臨界反萃取劑:微粒:沉析:聚乙二醇中圖分類(lèi)號:TQ028.32:0623.413文獻標識碼:A1引言超臨界反萃取劑沉析技術(shù)⑧SAS)是一種嶄新的微?；椒?。在醫藥工業(yè)領(lǐng)域,通常采用的微?；夹g(shù)有機械粉碎法和重結晶法兩種,這兩種方法都存在著(zhù)很多難以克服的缺點(diǎn):(1)杋械粉碎法,方面因機械與藥物材料間的碰撞、摩擦將產(chǎn)生高溫,從而使熱敏性藥物的有效成份發(fā)生熱分解;另方面該法所得微粒的尺寸較大、微粒的尺寸分布也較寬。(2)重結晶法,一般采用溶劑蒸發(fā)或加入反萃取劑( antisolvent)的方法以荻得沉淀的溶質(zhì)微粒。但該過(guò)程所使用的反萃取劑或表面活性劑通常都具程度不同的毒性;該法所得的濕微粒也須經(jīng)過(guò)干燥處理后方可使用,若采用冷凍干燥法,則所得微粒的尺寸分布較寬,若采用噴霧干燥法,則又因操作溫度較高,從而導致藥物有效成份的分解冖8傳統的微?；夹g(shù)所存在的最主要問(wèn)題是微粒尺寸和尺寸分布的控制,尤其在亞微粒的制備中,該問(wèn)題更為突出。若采用SAS微?；夹g(shù),不僅可獲得尺寸分布窄、粒度小的微粒,而且該法對物質(zhì)性能的影響也很小,因此該法尤其適合于醫藥工業(yè)9l。由于CO2具有優(yōu)良的臨界性質(zhì)(=31.l℃,P=7.48MPa)和傳遞性能,且無(wú)毒、不燃、價(jià)廉易得因此是目前最為廣泛使用的超臨界反萃取劑。在SAS過(guò)程中,溶質(zhì)不溶于超臨界流體(SCF相,而溶劑則能與SCF相相溶。溶劑因SCF的溶入而膨脹,結果使溶質(zhì)以微粒形式沉析岀來(lái)。一般認為,影響SAS過(guò)程的因素主要有:溫度、壓力、噴嘴的結構尺寸、流速、及溶液的濃度等Ⅰ-。本文用聚♂二醇作為模擬聚合物,尋找合適的SAS微?；瘲l件,以制備可以控制藥物釋放的亞微粒。2實(shí)驗裝置及方法本實(shí)驗以CO,作為反萃取劑、丙酮為溶劑、聚乙二醇為溶質(zhì),其物理化學(xué)性質(zhì)見(jiàn)表1。在進(jìn)行SAS微?；瘜?shí)驗前,先將模擬聚合物聚乙二醇溶入丙酮溶劑中,并配制出濃度分別為5、10、15g·L-的聚乙二醇/丙酮溶液各500mL的三組試樣。然后將試樣置于圖1所示的實(shí)驗裝置中,并在表2的條件下進(jìn)行實(shí)驗,以研究觀(guān)察溫度、壓力、CO2的密度及溶液的流量和濃度對成粒過(guò)程的影響。收稿日期:200003-29;修訂日期:2000-11-16基金項目:浙江大學(xué)曹光彪高科技發(fā)展基金資助項目作者簡(jiǎn)介:蔣春躍(1958-)。男,浙江諸暨人,浙江大學(xué)副教授.浙江菲達機電集團有限公司總工程YH中國煤化工CNMHG第15卷第6期蔣舂躍等:聚乙二醇SAS微?；难芯勘?本實(shí)驗所用材料的性質(zhì)Table 1 Properties of materials used in this experimentMolecular weightBoiling.Analytically pure5500-750054-58High gradenumber average moleculaSAS微?；瘜?shí)驗的操作步驟如下將已配制成的聚乙二醇溶液置于溶液瓶(11)內,封閉整個(gè)體系;然后開(kāi)啟冷凝器(3)的循環(huán)泵,接著(zhù)打開(kāi)CO2鋼瓶(1)的出氣閥,使二氧化碳氣體(6MPa)經(jīng)冷凝器冷凝后液化,并用注射泵(4)將其送至已恒溫的高壓釜(6),直至達到圖1SAS微?；瘜?shí)驗裝置流程圖所需的壓力。當系統的溫度和壓力穩定Fig 1 Schematic diagram of experimental set-up of SAS precipitation后(高壓釜內的二氧化碳已形成亞/超I carbon dioxide tank 2. drier 3. condenser 4.jet pump 5 nozzle6.autoclave臨界狀態(tài)),用注射泵(0)經(jīng)噴嘴(5)向9. wet flow meter 10. jet pump 11 solution bottle 12. back高壓釜(6內噴射溶液,射入的溶液與13. release valve 14. pressure controller釜內的SCF接觸;因SCF具有優(yōu)良的傳遞性表2實(shí)驗條件能及與溶劑間的良好互溶性,能快速地溶入溶abe2 Experimental conditions( nozzle size:d=0.2m)劑,于是液相便快速膨脹,結果使得原來(lái)溶于溶劑的聚合物以微粒形式從溶液中迅速地沉析出來(lái)。3結果與討論為了分析沉析條件對成粒的影響,需對實(shí)驗所獲的微粒進(jìn)行檢測。檢測的內容有兩項:(1)微粒的尺寸、尺寸分布;(2)微粒的外貌形態(tài)。前者采用LS230激光粒徑分析儀進(jìn)行檢測;在進(jìn)行檢測前,先將制得的少量聚乙二醇樣品放入盛有正庚烷的燒瓶中分散(因聚乙二醇不溶于正庚烷),接著(zhù)采用超聲震蕩方法使聚乙二醇能快速均勻地分散在正庚烷試劑中;后者則采用S-600電子掃描顯微鏡(SEM)進(jìn)行觀(guān)察。分析檢測的結果見(jiàn)表3和圖2~4在進(jìn)行本工作前,已對成粒的操作條件進(jìn)行了初選,最后確定在表2的操作條件下進(jìn)行成粒試驗從表3的實(shí)驗結果可知,本實(shí)驗所定的沉析條件對微粒尺寸及尺寸分布的影響已不大,即若在該成粒條件下進(jìn)行操作,已能獲得尺寸較為均一的聚乙二醇微粒。從圖2-4可知,本實(shí)驗所定的沉析條件對微粒的外貌形態(tài)則能產(chǎn)生較大的影響。沉析條件對微粒外貌形態(tài)產(chǎn)生影響的本質(zhì)是控制微?；^(guò)程中的晶核增長(cháng)速度和方向。(1)在溫度為25℃、壓力為8MPa的條件下進(jìn)行SAS沉析操作,所得的聚乙二醇微粒由卷曲狀薄表3微粒尺寸及分布膜粘連而構成(見(jiàn)圖2)sTable 3 Particle size and particle size distribution形成薄膜的主要原因是,P,MPa C,g L-V, mL min"Mean size, umSize當溶液通過(guò)噴嘴進(jìn)入超臨界CO2相時(shí),溶劑(丙酮0.036-0.2150.08480.033-0.219的體積迅速膨脹,顆粒的0.035-0.10.035~0.174晶核處于亞穩態(tài),溶質(zhì)聚YHa0.375中國煤化工0193CNMHG598高?；瘜W(xué)工程學(xué)報2001年12月(a)C=5gL-,V=5mLmin(b)C10g L-,V=l mLmin-c)C=l5 g L, V=2.5 mL min圖2SAS聚乙二醇微粒SEMFig 2 SEM micrograph of precipitated polyethy lene glycol particlePrecipitation conditions: T=25C, P=8MPa; nozzle size d=0.2mm(a)C=5g. L, V=lmL -minb)C=log L, V=2.5 mL min(c)C=l5 g L, V=5 mL-min-圖3SAS聚乙二醇微粒SEM圖Fig 3 SEM micrograph of precipitated polyethy lene glycol particPrecipitation conditions: T=30C, P=16MPa; nozzle size d=0. 2mma)C=5g. L, v=2. 5mL- min(b)C=10gL-, v=5 mL.-(c)C=15g -, V=l mLmin圖4SAS聚乙二醇微粒SEM圖Fig 4 SEM micrograph of precipitated polyethylene glycol particlePrecipitation conditions: T=35C, P=12MPa; nozzle size d=0.2mm乙二醇以單個(gè)高分子或高分子串的形式在晶核上不斷生長(cháng),最后形成卷曲狀的薄膜形態(tài)。顯然,這種由卷曲狀薄膜粘連在一起而形成的微粒具有很大的空隙率和比表面積,可用以吸附藥物,從而起到控制藥物緩釋的作用。(2)在溫度為30℃、壓力為16MPa的條件下進(jìn)行SAS沉析操作,所得微粒的形態(tài)主要呈球狀或針狀(見(jiàn)圖3)。(3)在溫度為35℃、壓力為12MPa的條件下進(jìn)行SAS沉析操作,得到各種形態(tài)的微粒(見(jiàn)圖4)。以上結果表明,成粒機理較為復雜,值得作進(jìn)一步的分析研究4結論(1)本實(shí)驗研究表明,若在本實(shí)驗條件下進(jìn)行聚乙二醇SAS成"H中國煤化工為均一的CNMHG第15卷第6期蔣舂躍等:聚乙二醇SAS微?；难芯烤垡叶嘉⒘?。(2)在本沉析實(shí)驗條件下,所獲聚乙二醇微粒的平均尺寸小于0.1um,其尺寸分布較窄(0.033-0.38um),說(shuō)明用SAS工藝制備亞微粒不僅在理論上,而且在實(shí)際操作中都是可行的。(3)在溫度為25℃、壓力為8MPa,CO2的密度為0.778gL的條件下進(jìn)行SAS沉析操作,所得的聚乙二醇微粒由卷曲狀的薄膜粘連所構成,這種微粒具有很大的空隙率和比表面積,可用以吸附藥物,從而起到控制藥物緩釋的作用。符號說(shuō)明溶液濃度,gL系統溫度,℃cdPP噴嘴直徑T一超臨界流體的臨界溫度,℃系統壓力,MPa溶液流量,mLmi超臨界流體的臨界壓力,MPa參考文獻[1 Heater K J, Tomasko D L Processing of epoxy resin using carbon dioxide as an antisolvent [J]. 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J Aerosol Sci, 1991, 555-584Study on Supercritical Antisolvent Precipitation of Polyethylene GlycolJIANG Chun-yue, XIE Fang-ning, PAN Qin-min, WU Jia-Ion(Institute of Polymer Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 3 10027, China)Abstract: On the basis of study on the experiment of supercritical antisolvent precipitation of polyethyleneglycol, the optimal precipitation conditions were obtained: the temperature 298K, pressure 8MPa, density oftisolvent CO, 0.778 g L-l, concentration of the glycol/acetone solution 5-15 gL, and throughput of thesolution 1-5mL min". The process is operated continuously. The average size of the particles obtained in thisexperiment is less than 0 I um, and the particle size distribution is in the range of 0. 033 to 0.38 umKey words supercritical antisolvent: particle precipitation: polyethH出中國煤化工NMHG
