聚(Nε-芐氧羰基賴(lài)氨酸)-聚乙二醇-聚(Nε-芐氧羰基賴(lài)氨酸)的合成及其表征

第21卷第6期應用化學(xué)Vol.21 No.62004年6月CHINESE JOURNAL OF APPLIED CHEMISTRYJun. 2004聚(N° =芐氧羰基賴(lài)氨酸)-聚乙二醇-聚(N~芐氧羰基賴(lài)氨酸)的合成及其表征楊子剛袁建軍程時(shí)遠"(湖北大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院武漢 430062)摘要利用三光氣合成了N".芐氧羰基賴(lài)氨酸酸酐( Lys(z)-NCA) ,并用雙端氨基聚乙二醇做引發(fā)劑，在DMF中引發(fā)Lys(z)-NCA聚合,合成了聚(N"芐氧羰基賴(lài)氨酸)-聚乙二醇聚(N"芐氧羰基賴(lài)氨酸)三嵌段共聚物。利用IR、'H NMR. DSC和GPC對其結構進(jìn)行了表征,結果表明,這種方法能夠合成分子量可控、分子量分布窄(1, = 1.06)的嵌段共聚物,產(chǎn)率95.4%。關(guān)鍵詞聚乙二醇,聚(N"-芐氧羰基賴(lài)氨酸) 三嵌段共聚物中圖分類(lèi)號:0631文獻標識碼:A文章編號:0000518(2004)06-0637-04兩親嵌段共聚物在選擇性溶劑中的自組裝行為已成為當前研究的一個(gè)熱門(mén)課題。在一定的條件下,它會(huì )形成球形、棒狀、管狀囊泡、洋蔥等不同形態(tài)的聚集體1),21 ,這些聚集體不僅能夠作為模板構造納米材料[田] ,而且由于這些形態(tài)本身具有納米空腔結構,其包覆量要比實(shí)心的球形膠束大許多,在藥物釋放物質(zhì)包覆等方面有良好的應用前景(4。然而,要將兩親嵌段共聚物應用于生物體,除了要保證形成特定形態(tài)的聚集體外,還要求組成兩親嵌段共聚物的嵌段有良好的生物相容性和生物降解性。聚乙二醇具有無(wú)毒,無(wú)免疫原性,親水性和良好的生物相容性,在生物醫用材料方面得到了廣泛的應用;賴(lài)氨酸是人體的一種必需氨基酸,與人體具有良好的相容性,而且其代謝產(chǎn)物能夠通過(guò)新陳代謝及時(shí)排出體外,對人體不會(huì )產(chǎn)生毒副作用。本文利用聚乙二醇作為親水段、N"芐氧羰基賴(lài)氨酸作為疏水段合成了兩親嵌段共聚物聚(N"芐氧羰基賴(lài)氨酸)-聚乙二醇聚(N*芐氧羰基賴(lài)氨酸) ,有望應用于生物醫學(xué)領(lǐng)域。1實(shí)驗部分1.1 試劑和儀器雙端氨基聚乙二醇(Fluka 公司,美國)(M。=1500)、N°芐氧羰基賴(lài)氨酸和三光氣( Acros公司,美.國) ,直接使用;四氫呋喃、正已烷,分析純,使用之前用金屬鈉回流后蒸出;N,N-二甲基甲酰胺,分析純,五氧化二磷回流后蒸出再使用;其它試劑均為分析純,直接使用。VARIAN MERCURY VX-300 型核磁共振譜儀(德國) ,溶劑為DMSO-d, ,內標為T(mén)MS;Perkin-Elmerspectum one型紅外光譜儀(美國) ,KBr壓片;Perkin-EImer X型DSC儀(美國) ,靜態(tài)空氣氣氛,升溫速率為20 C/ min,溫度范圍為-60 ~ 80 C ;Wyatt OPILAB型GPC和多角激光光散射聯(lián)用儀(美國),單分散性線(xiàn)性聚苯乙烯標樣作參比, DMF為流動(dòng)相,流速為0. 8 mL/min。1.2 N".芐 氧羰基賴(lài)氨酸酸酐( Lys(z)-NCA)的合成參照文獻[5]方法,在反應瓶中加入3.0 g Lys(z)和40 mL THF ,攪拌10 min使之成懸浮液,1.58 g三光氣溶于20mLTHF后再加入到上述懸浮液中(50C),反應物立即變?yōu)槟z狀，磁石不能攪動(dòng)，20 min后凝膠又慢慢溶解,磁石開(kāi)始攪動(dòng),40 min后變?yōu)闇\黃色透明液體,繼續反應30 min后,排出多余光氣,再加人180 mL正己烷,靜置24 h使之完全結晶,抽濾得白色固體,然后用V(THF): V( hexane) =1:3的混合溶劑重結晶,室溫真空干燥,得產(chǎn)物3.07 g,產(chǎn)中國煤化工2003. 08.20收稿,2004 02-10修回TCHCNMHG通訊聯(lián)系人:程時(shí)遠,男,1942年生,教授,博生導師; Emi:ceng@e puonewn. hD. can; 研究力網(wǎng):孔艘樂(lè )公和熱塑性彈性體及嵌段共聚物的自組裝638應用化學(xué)第21卷.1.3聚(N*芐 氧羰基賴(lài)氨酸)-聚乙二醇~聚(N"-芐氧羰基賴(lài)氨酸) (LEL1)的合成先將1.2 g Lys(z)-NCA溶解在12 mL DMF中,然后將0.6g PEG溶于12 mL DMF并加人其中,通人干燥的N,氣、攪拌、40 C反應72 h,減壓蒸出溶劑后用CH2Cl2溶解,然后用過(guò)量的無(wú)水乙醚沉淀,過(guò)濾,真空室溫抽干,得產(chǎn)物1. 62 g,產(chǎn)率為95. 4%。1.4聚(N"*_芐 氧羰基賴(lài)氨酸)均聚物( PCLL)的合成.將1.9 g Lys(z) -NCA與三乙胺以摩爾比為25:1溶解于20 mL DMF中,通人千燥N2氣、攪拌、40 C反應72 h,濃縮,用無(wú)水乙醚沉淀,過(guò)濾,真空干燥,得產(chǎn)物1. 57g,產(chǎn)率為90. 2%。2結果與討論2.1嵌段共聚物的合成嵌段共聚物的合成路線(xiàn)如下:NH2N- -CH-C-0HiCH(CH2)。NH-C-0CH2- 6》triphoegene,NHC- -0CH2HN-PEG- - NH2DMFLys(z)Lys( z)-NCAHH,H∈N-cH-C→N←CCH2.N←C-c- -NH)_H(CH2)。0(CH2)。gNH-- C- OCH2-NH- C-ocH- >2.1.1 N".芐 氧羰基賴(lài)氨酸酸酐(Lys(z)-NCA)的合成采用三光氣與 N°芐氧羰基賴(lài)氨酸反應合成Lys( z)-NCA,易于控制,不需催化劑。因三光氣能溶于NCA的重結晶溶劑THF/hexane中，殘存的三光氣在產(chǎn)物重結晶時(shí)即可除去。由于Lys(z)-NCA 極易水解,反應須在無(wú)水條件下進(jìn)行。三光氣的用量也是影響反應的一個(gè)重要因素。由于三光氣分解產(chǎn)生的光氣,在液體的上方與反應物的接觸面積有限，化學(xué)計量比的三光氣不能使反應進(jìn)行完全,即不能變?yōu)橥该鞯娜芤?。過(guò)量25%時(shí)生成白色的固體,產(chǎn)率為84.3%,當過(guò)量50%時(shí)產(chǎn)率達到最大值93.6%,繼續增加三光氣的用量導致產(chǎn)率降低,同時(shí)生成的產(chǎn)物呈黃色。從產(chǎn)物的IR譜(圖1)可以看出,圖1b比圖1a多了1 836 cm~'和1785 cm '這2個(gè)羰基峰,對應于環(huán)狀酸酐中2個(gè)羰基峰,因為在環(huán)狀酸酐中2個(gè)羰基由于振動(dòng)偶合而使其吸收峰向高頻方向移動(dòng)。這表明反應已經(jīng)生成了N"=芐氧羰基賴(lài)氨酸( Lys( z))的環(huán)狀酸酐Lys( z) -NCA.這還可以從產(chǎn)物的溶程較窄(101 ~ 102 C)得到證明。2.1.2聚(N*=芐氧羰基賴(lài)氨酸)-聚乙二醇 聚(N°=芐氧羰基賴(lài)氨酸)的合成該反應是氨端基聚乙二醇的伯氨基進(jìn)攻Lys(z)-NCA的5號碳原子引發(fā)的陰離子開(kāi)環(huán)聚合,因為脂肪族伯氨的親電性比鏈末端氨基要強,引發(fā)比增長(cháng)要快,因此,所有的引發(fā)劑均參與聚合。在生成的聚合物中,除了三嵌段共聚物外,還有少量的聚乙二醇。在產(chǎn)物后處理時(shí),先將聚合物溶解在CH2Cl2中,再用無(wú)水乙醚沉淀即可有效的除去其中的聚乙二醇。雖然聚乙二醇也能在無(wú)水乙醚中沉淀,但在CH,CI,存在下聚Z.二醇不會(huì )從無(wú)水乙醚中沉淀(6]。另外反應對水.0,極其敏感,故反應須在中國煤化工2.2嵌段共聚物的結構表征YHCNMHG2.2.1IR光譜圖Ic是合成的聚合物的IR光譜圖?？梢钥闯?圖1b中出現的I836和1785cm~'處第6期楊子剛等:聚(N"-芐氧羰基賴(lài)氨酸)-聚乙二醇-聚( N"=芐氧羰基賴(lài)氨酸)的合成及其表征39100 to08C2615J670.61836|1785十46520281[5 2919400030002000 15001000 4004000000000 400 4003000 2000 1500 100 450σ/cm-σ/cm-1圖1 Ly<(z)(a) 、Lys(z)-NCA(b)和嵌段共聚物(c)的紅外光譜圖Fig.1 IR spectra of (a)Lys(z), (b)Lys(z)-NCA and (c)block copolymer的酸酐羰基峰已經(jīng)消失,1 693 cm~'是側鏈上的共軛羰基峰,其它峰的歸屬為:3065 cm~'為苯環(huán)C- -H的伸縮振動(dòng);3 286.737、696 cm -為苯環(huán)面的變形振動(dòng);2865和1 102 cm-'是PEG的2個(gè)特征峰。1 628和1 534 cm~是肽鏈處于β-折疊的特征峰。2.2.2 'H NMR譜化學(xué)位移 和對應的質(zhì)子如圖2所示。圖中可以看出,87.2~87.3為苯環(huán)上氫(C,H,-)的化學(xué)位移,δ 3.49為聚乙二醇上氫OCIL,CH,(-CH2- -CH2- -0-)的化學(xué)位移,由二者的峰面積比可以計算聚合物的分子量(列于表1)。A(83.49)34 x4H,OA(δ7.30) M.(PCLL)”x:DMSO262CH,CH,式中,M,(LEL) =M,(PCLL) + PEC,其中A為峰面eCH (CIL,積,34為PEC的聚合度,262是PCLL重復單元的分a-CII子量,4是聚乙二醇重復單元中氫原子的個(gè)數。單體與引發(fā)劑的摩爾比n(M)/n(I)與聚合物的數均分子量(M.)的關(guān)系見(jiàn)表1。表中可見(jiàn),M。隨著(zhù)n( M)/n(I)的增加而增加,與反應機理相符。圖2嵌段共聚物的'H NMR譜圖2.2.3 CPC測量 GPC 測試結果列于表1。表中Fig.2' H NMR spectrum of block copolymer可見(jiàn),分子量的分布較窄,而且GPC流出曲線(xiàn)無(wú)明顯的肩峰,說(shuō)明為單組分。但是,由GPC測得的分子量與通過(guò)H NMR譜算得的分子量差別較大,這是因為GPC測量是以聚苯乙烯為標準樣品,只有聚合物和聚苯乙烯在溶劑中的狀態(tài)完全一致, GPC的測量結果才能與實(shí)際相符。而由' H NMR譜峰面積比計算分子量是一種絕對方法,不會(huì )受到其它因素的影響,因此,聚合物的分子量應該以H NMR譜測定結果為準。表1嵌段共聚物的分子量及其分布和玻璃化溫度Table 1 Molecular weight and T。of the block copolymersSamplen(Lys(z)-NCA):n(PEC) in feed M. from 'H NMRM。from GPCT/CPEC45LEL(1)10:13 6403 7251.06-20, 47LEL(2)20:1s 6555723.1.14-21, 481.EL(3)S0:113 349中國煤化工-22.49 .PCL.PEC:poly( thyle glyeo) ; LE:poly(N caoboryoy(-yin)-PEC-po)MHCNMHG_5umyounyrposi . u: puy( N# -curbonzoyloxy-L-lysine).640應用化學(xué)第21卷2.3嵌段共聚物 的玻璃化轉變溫度(T,)由DSC測得的PEC、PCLL均聚物和嵌段共聚物的玻璃化轉變溫度(T[)列于表1。從表中可以看出,共聚物顯示出2個(gè)T,其中較高的1個(gè)與N"-芐氧羰基賴(lài)氨酸均聚物的r。很接近,而較低的1個(gè)比聚乙二醇的T。高20C以上。這表明在嵌段共聚物中存在微相分離,PCLL硬段聚集成微區并形成物理交聯(lián)網(wǎng)絡(luò )結構,限制了軟段PEG的運動(dòng),導致其玻璃化轉變溫度升高。參考文獻Cameron N S,Corbierre M K, Eisenberg A. 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Thestructures of the block copolymers were characterized by IR, 'H NMR, CPC and DSC. The results revealedthat triblock copolymers with cotolled M。and narrow molecular weight distibution(Ip =1. 06) were synthe-sized, the yield was 95. 4% . These block copolymers are expected to have promising application in the field ofbiomaterials for the two components in block copolymers are both biocompatible.Keywords poly( ethylene glycol) ,poly( NV"-carbobenzyloxy-L-Lysine) , triblock copolymer中國煤化工MYHCNMHG