維庫溴銨的合成

第16卷第4期中國藥物化學(xué)雜志Vol.16 No.4 p.2332006年8月總72 期Chinese Journal of Medicinal ChemistryAug.2006 Sum 72文章編號:1005 - 0108(2006)04 - 0233 - 03維庫溴銨的合成王玉成,陳玉芳,李磊,趙士魁(徐州師范大學(xué)化學(xué)系,江蘇徐州21116)摘要:目的合成維庫溴銨。方法以Sa-雄甾-2.烯17-酮為原料經(jīng)酯化、氧化、開(kāi)環(huán)還原乙?；詈笈c溴甲烷成鹽等6步反應合成維庫溴銨。結果與結論維庫溴銨的結構經(jīng)紅外光譜、差熱分析、核磁共振譜、質(zhì)譜確證,總收率為13.7%。關(guān)鍵詞:藥物化學(xué);藥物制備;化學(xué)合成;維庫溴銨;肌松藥中圖分類(lèi)號:R914文獻標識碼:AThe synthesis of vecuronium bromideWANG Yu-cheng, CHEN Yu-fang, LI Lei, ZHAO Shi-kui(Department of Chemistry, Xuzhou Normal University, Xuzhou 221116, China)Abstract: Aim To study the synthesis of vecuronium bromide. Methods Vecuronium bromide was synthe-sized from 5-androst-2-en-17-one through esterification, oxidation, ring opening, reduction, acetylation andthen methylation with bromomethane. Results and conclusion The structure of vecuronium bromide waselucidated by IR, DSC, 'H-NMR, BC-NMR and MS, the overall yield is 13.7% .Key words: medicinal chemistry; drug preparation; chemical synthesis; vecuronium bromide; muscularrelaxauts維庫溴餒( vecuronium bromide, 1),化學(xué)名為溴化合物3時(shí),本文作者先用濃硫酸作催化劑[5),收化1-[3a, 17β-二乙酰氧基28-(1-哌啶基)-5a~雄甾率僅為50%,且產(chǎn)物外觀(guān)較深,后改用對甲苯磺烷_(kāi)16β-基]-1-甲基哌啶,為單季銨類(lèi)固醇類(lèi)中效非酸作催化劑,收率提高至80% ;在還原反應中,本去極化肌松藥,主要作為全麻輔助用藥,用于全麻文作者使用價(jià)格較低的硼氫化鉀代替硼氫化鈉，時(shí)的氣管插管及手術(shù)中的肌肉松弛[1]。本品具有結果收率與文獻相當。在制備化合物7時(shí),文獻起效快、持續時(shí)間短、無(wú)積蓄作用、不產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)速[5]用乙酰氯乙?；?收率僅有29%,且未報道詳和血壓變化、不釋放組織胺的特點(diǎn)[2]。細反應條件,本文先后采用多種方法:1)以丙酮和碳酸鉀為反應體系,加熱回流25h;2)以丙酮和.1合成路線(xiàn)DBU為反應體系,75 C下反應25 h;3)以二氯甲該類(lèi)藥物的合成報道較多[3~5]。本文參考烷為溶劑,EtzN為縛酸劑,DMAP為催化劑進(jìn)行泮庫溴銨的合成,并進(jìn)行適當的改進(jìn),以5a雄甾-反應;4)以二氯甲烷為溶劑,室溫攪拌25 h,實(shí)驗2-烯-17-酮為原料,經(jīng)乙酸異丙烯酯酯化、間氯過(guò)發(fā)現,前3種方法收率均不理想(與文獻相當),而氧苯甲酸氧化、與哌啶開(kāi)環(huán)加成、硼氫化鈉還原、第4種方法收率提高至84.5%。在制備化合物1乙酰氯乙?；寮淄槌甥}6步反應合成維庫溴時(shí)，中國煤化工饒的混合液中,7餒,總收率為13.7%。合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。在制備與溴YHCNMHGt下反應30h收稿日期:2006 -03 - 20作者簡(jiǎn)介:王玉成(1965-),男(漢族),江蘇徐州人,副教授,博士,從事藥物化學(xué)及合成工藝的研究和教學(xué)工作,Tel: 13092324111, E-mail: wy9999@ 126. com。234中國藥物化學(xué)雜志第16卷得到泮庫溴銨,本文采用7與溴甲烷的摩爾比為1:1.2, 在回流下反應40 h制得1,收率為53.2%。CH2CO2C-CH)226O,HHc( )-soH30COCH3o:[HO"5OHKBH4OCOCH3， pCoCH3CHBr，HzCOCO"| HzCOCO7Figure 1 The synthetic route of vecuronium bromide醚中,室溫攪拌下,3 h內滴加間氯過(guò)氧苯甲酸2合成實(shí)驗76 g(純度86% , 0.38 mol)和乙醚330 mI配成的熔點(diǎn)用X4顯微熔點(diǎn)儀測定,溫度未經(jīng)校正。溶液，室溫反應18 h。反應完畢,蒸去乙醚,加IR譜用BrukerTensor27型紅外光譜儀測定。700 mL二氯甲烷溶解,用1.25 mol'L-'氫氧化鈉4H-NMR和BC-NMR譜用ACF - 300型核磁共振儀水溶液洗滌2次，然后水洗至中性,無(wú)水硫酸鎂干測定, TMS為內標。MS用Autospec - UltimaETOF燥,過(guò)濾，濃縮至干,用乙醚結晶,得純品(4)型質(zhì)譜儀測定。36.8 g,收率56.0%,mp 164 ~167 C (文獻[5]:2.1 17-乙酰氧基-5a-雄甾-2, 16-二烯(3)的合成收率55.0%, mp 164~167 C)。將150 g(0.55 mol)化合物2、500 mL甲苯、2.3 2β, 16β-二(1-哌啶基)-5a雄甾烷~3a_羥基13 g(0.07 mol)對甲苯磺酸和73 mL乙酸異丙烯-17-酮(5)的合成酯加熱回流,反應37h。減壓蒸干，殘留物加將25 g(0.07 mol)化合物4溶于223 mL哌.350 mL二氯甲烷溶解,用水洗滌(300 mLX 3)至啶中,加熱回流120 h。減壓蒸千,加水析出產(chǎn)物，中性,無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾后濾液減壓蒸干,殘過(guò)濾,濾餅用水洗,加入2 mol.L '鹽酸75 mL調留物用600 mL甲醇重結晶,活性炭脫色,過(guò)濾, .pH值為1.0~2.0,過(guò)濾,濾液加入2.5 mol'L-1濾液冷卻析晶，得白色粉末(3)138.5 g,收率氫氧化鈉溶液60mL,立即析出白色固體,過(guò)濾,.80.0%, mp 86~88 C。慮餅|中國煤化工K洗至中性,無(wú)水2.2 2a, 3a, 16a, 17a,二環(huán)氧-178-乙酰氧基-硫CNMHG丙酮結晶,得白色5a-雄甾烷(4)的合成MH將60 g(0.19 mol)化合物3溶于525 mL乙粉末(s)z2.og,收單11.0%, mp 176~ 180 C(文獻[5]:收率66.0%,mp 179~185 C)。第4期王玉成等:維庫溴銨的合成2352.4 2β, 16β-二(1-哌啶基)-5a _雄甾烷~3a,17β_≥99.0%(歸一化法)。IR(KBr)σ: 3418、2932、二醇(6)的合成2856、2798、1740、1453 cm-'。H-NMR (DMSO-將12 g(0.03 mol)化合物5溶于15.6 mL二d6)8:0. 98(s, 3H, 18-CHs)、0.76(s, 3H, 19-CH3)、氯甲烷和46.8 mL甲醇的混合溶液中,攪拌下2.18(s, 3H, 24-CH3)、2.01(s, 3H, 22-CH3).3.1315 min內加入硼氫化鉀4.7 g(0.09 mol),加料后(s, 3H, 20-CH3)、1.48(m, 1H, 5a-H).5.17(m, .立即開(kāi)始析出白色固體,室溫攪拌18h。過(guò)濾,濾1H,2-H)、5.14(m, 1H, 3-H)、3.55(d, 1H, 17-H)、餅用水洗,得白色固體(6)13.2 g, 收率96.0%，2.25(d,J =4.0 Hz, 1H, 16-H)、2.41(m, 4H, 25,mp 152 ~ 158 C (文獻[5]:收率94.0%, mp 155~29-CH2)。BCNMR (DMSO-do) 8: 12.5、12.7、158 C)。19.2.19.4、20.0、20.5、20.8、21.1. 24.2、25.8、2.52β, 16β-二(1-哌啶基)-3a, 17β-乙酰氧基-26.0、26.9、29.7.31.2、32.9. 33.5.35.4、36.9、5a-雄甾烷(7)的合成39.8.44.3.45.4、45.5、.51.4、53.8、61.6、62.3、在裝有無(wú)水氯化鈣干燥管的三口瓶中加入68.6、77.6、168.9、169.5。MS-FAB m/z: 55740 mL二氯甲烷、4.2 g(0.9 mmol)化合物6、[M- Br]*、515.279、258。1.98mL乙酰氯,室溫攪拌反應25h。用飽和碳參考文獻:酸鈉洗滌至水層呈中性,無(wú)水硫酸鎂千燥,過(guò)濾,[1] 陸志俊,于布為.肌松藥在ICU中的應用[EB/OL].蒸干溶劑,得白色固體(7) 4.2 g, 收率84.5%,上海:上海長(cháng)海醫院麻醉科, 2002[2003 - 08 - 03].mp 136.6~ 138.8 C(文獻[5]:收率29.0%)。http://www. wye9999@ 126. com.2.6溴化1-[3a, 17β-二乙酰氧基-2B-( 1.哌啶[2] Ferguson A, Bevan DR. Mixed neuromuscual blockcJ].Anaes-基)~5a-雄甾烷~ 16β-基]-1-甲基哌啶(1,維庫溴銨)thesia, 1981,36:661 - 66.66的合成[3] Savage DS, Sleigh T, Taylor R. Novel 2β, 169-dlamnino-將0.8 g(1.5 mmol)化合物7溶于溴甲烷0.17gandrostanes[P]. EP :0288102, 1988 - 10- 26.(1.8 mmol)和乙腈5.0 mL的混合液中,氮氣保護4] Savage DS, Sleigh T, Carlyle IG. Novel 2β marpollnoandrostane derivatives and processes for their{P]. EP:下,回流攪拌反應40 h。蒸千溶劑,產(chǎn)物經(jīng)酸化氧0287150, 1988- 10- 19.化鋁柱色譜,用異丙醇~乙酸乙酯(體積比1:1)洗脫[5] Buckett WR, Hewett CL, Savage DS. Bromide pancuronium得油狀物,經(jīng)丙酮( 10 mL)溶解后,在異丙醚中析出and other steroidal neuromuscular blocking agents containing白色固體(1)0.51 g,收率53.2%, mp 226.5~228 Cacetylcholine frngments[J].J Med Chen, 1973, 16(10):(文獻[5]:mp 227~229 C)。經(jīng)HPLC檢測,純度1116- 1124. .關(guān)于舉辦2006年(第六屆)中國藥學(xué)會(huì )學(xué)術(shù)年會(huì )的通知(第二輪)由中國藥學(xué)會(huì )主辦、廣東普樂(lè )康藥業(yè)有限公司協(xié)辦的2006年(第六屆)中國藥學(xué)會(huì )學(xué)術(shù)年會(huì ),定于2006年10月9日至13日在廣東省廣州市舉行。大會(huì )內容、論文撰稿要求、論文評獎、論文推薦、會(huì )議學(xué)分、會(huì )議收費等信息請從中國藥學(xué)會(huì )網(wǎng)站www.cpa.org. cn查詢(xún)。中國煤化工聯(lián)系人及電話(huà):孫文虹(010)58699275 - 819、魯毅(010)5869MYHCNMHG