2-吡啶甲醇的合成研究

第27卷第5期江西科學(xué)Vol. 27 No 52009年10月JIANGXI SCIENCEOct.2009文章編號:1001-3679(2009)05-0767-042-吡啶甲醇的合成研究桂倫,鄭典模,葉煥英,劉輝(南昌大學(xué)環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院江西南昌330031)摘要:2-吡啶甲酵不僅是一種新開(kāi)發(fā)的治療心血管疾病藥物的中間體,也是很多重要藥物的中間體。介紹以2-甲基吡啶為原料,經(jīng)氧化,?；嘏?水解制備2-吡啶甲醇的工藝路線(xiàn)。簡(jiǎn)迷了反應的機理、合威方法及研究進(jìn)展,開(kāi)對彩響反應的各種因素進(jìn)行了比較。關(guān)鍵詞:2-吡啶甲醇;乙酸2吡啶基甲酯;吡啶氧化物中圖分類(lèi)號:TQ253.2文獻標識碼:ASynthesis of 2-pyridine MethanolGUI Lun, ZHENG Dian-mo, YE Huan-ying, LIU Hui(School of Environmental and Chemical Engineering, Nanchang University, Jiangxi Nanchang 330031 PRC)of cardiovascular diseases intermediates, but also many important drug intermediates. This papeo?Abstract: 2-pyridinemethanol is not only an drug intermediates of the newly developed of treatmescribes the process route, which takes 2-methylpyridine as the raw material for the preparation of 2-pyridinemethanol through oxidation, rearrangement acylation, hydrolysis, etc. This paper mainly sum-marizes the reaction mechanism, synthesis methodsand reseanAnd a varietyfect the reaction are comparedKey words: 2-pyconol, 2-pyridylcarbinol acetate, Pyridine N-oxides0前言的不同,其合成方法有以下兩種1.1直接氧化法2吡啶甲醇不僅是一種新開(kāi)發(fā)的治療心血管直接氧化法就是在一定溫度和一定介質(zhì)中,疾病藥物中間體,也是很多重要藥物,如非甾體抗使吡啶類(lèi)化合物直接和氧化劑接觸以制備其氧化炎藥吡啶甲醇布洛芬酯緩瀉藥比沙可啶等的中物的方法,該法概括起來(lái)大致使用有以下幾類(lèi)氧間體。目前,國內有關(guān)研究報道很少,能規模生產(chǎn)化劑。的企業(yè)更少,年需求量在1000t左右,產(chǎn)品供不1.1.1過(guò)氧化物氧化以過(guò)氧化物為氧化劑制應求,具有良好的市場(chǎng)前景。備吡啶系列氧化物的文獻報道較多2,氧化劑2-吡啶氧化物的合成一般為過(guò)氧化氫、間氯過(guò)氧化苯甲酸、過(guò)氧乙酸過(guò)氧化苯二甲酸、過(guò)硼酸鈉等。如徐寶財介紹吡啶甲醇的制備先要把吡啶氧化成N氧化以2,3-二甲基吡啶為起始原料,用乙酸做溶劑吡啶吡啶分子中的環(huán)氮原子有一對未成鍵電子,經(jīng)過(guò)氧化氫氧化合成23二甲基N·氧化吡啶,在很容易被氧化成吡啶N氧化物。根據反應機理85℃中國煤化工法用雙氧水作收稿日期:209-08-13;修訂日期:200-08-31CNMHG作者簡(jiǎn)介:桂倫(1984-),男湖北黃岡人,在讀碩士研究生,主要從事藥物合成方面的研究工作。768江西科學(xué)2009年第27卷氧化劑,對環(huán)境污染小,且原子利用率較高。戰佩僅需4h;(2)同其他催化劑相比,濃硫酸/硫酸氫英等對此氧化反應進(jìn)行了討論,認為此步反應鈉價(jià)格要低得多且容易獲得;(3)后續反應無(wú)需主要與加料順序有關(guān),應以醋酸、過(guò)氧化氫,吡啶分離即可進(jìn)行,不會(huì )影響反應產(chǎn)物的性能。楊化合物排列為先后加料次序。切不可先加過(guò)氧化民介紹采用稀土雜多酸作為吡啶氧化催化劑氫否則產(chǎn)率明顯下降,分批加入過(guò)氧化氫對反應因雜多酸具有酸的性質(zhì),所以反應不需要加人大有利,但過(guò)氧化氫首次加入量不得少于1/2且濃量乙酸,也就不需要堿中和乙酸,更無(wú)需后處理用度不得低于30%。因為醋酸與過(guò)氧化氫反應部氯仿萃取N-氧化吡啶,而是直接減壓蒸餾出產(chǎn)分生成過(guò)氧乙酸再與吡啶化合物發(fā)生氧化反應。品,可大大節省生產(chǎn)成本,產(chǎn)率達到93%。此類(lèi)方法最大優(yōu)點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單,條件溫和。1.2.2錸化合物-雙三甲基硅過(guò)氧化物(BTSP)其缺點(diǎn)是:(1)作為介質(zhì)的冰醋酸用量大(一般為體系錸的化合物便宜易得,安全環(huán)保,催化范圍吡啶化合物用量的10倍-15倍)且在反應結束廣泛。以無(wú)機錸化合物如ReO3、Re2O,、 HOReo3時(shí)需加入大量的堿中和乙酸;(2)反應耗時(shí)太長(cháng)等為催化劑,BTSP氧化吡啶化合物都能得到相應造成生產(chǎn)效率低下。過(guò)氧酸法解決了反應時(shí)間過(guò)的高產(chǎn)率的N氧化物(產(chǎn)率為90%~98%)。如長(cháng)和作為介質(zhì)的冰醋酸需求量過(guò)大的缺陷,但卻 Christophe把2甲基吡啶(20mmol)、ReO3(1帶來(lái)新的問(wèn)題:過(guò)氧酸的穩定性差,難以?xún)Υ?市mol)和BTsP(6mL)加到10mL二氯甲烷中,反售產(chǎn)品量少,且濃度低。因此,直接氧化法一般只應24h,產(chǎn)率達到93%。此類(lèi)反應中水的用量也有學(xué)術(shù)研究?jì)r(jià)值而無(wú)實(shí)際生產(chǎn)價(jià)值是至關(guān)重要的,過(guò)多或過(guò)少對反應都是不利的。1.1.2次氯酸鈉氧化法此方法只需一次性將這種制備吡啶N氧化物的方法是簡(jiǎn)單而有效的吡啶、次氯酸鈉氫氧化鈉按比例投入到反應釜1.2.3釕化合物分子氧體系釕化合物是一種中,在100℃反應1.5h,收率為66%。原料簡(jiǎn)單多功能的催化劑,并已用于烯烴環(huán)烷烴和醇的氧易得,反應時(shí)間短,是一種工藝簡(jiǎn)單的制備方法,化,以釕化合物如 RuCl,.nH2O,RuCl2(PPh3)3,但收率較低。RuH2(CO)(PPh3)3作為催化劑,用氧氣可氧化吡1.1.3環(huán)己基二氧丙烷氧化法將吡啶溶于環(huán)啶系列化合物。如 Suman L'161把2甲基吡啶(10己烷中冷卻至-20℃再于攪拌條件下滴加環(huán)己mmol)和RuCl3·nH2O(5%mol)加人二氯甲烷基二氧丙烷和環(huán)己烷混合溶液,加完后繼續攪拌,(10mL)中,通入氧氣,在20℃下,反應6h,轉化約10min即到達反應終點(diǎn)。收率接近100%,該率達到94%。該方法工藝簡(jiǎn)單,反應速率快,收方法收率高,反應速率快,但氧化劑價(jià)格高,是一率高,比較適于工業(yè)生產(chǎn)。種較理想實(shí)驗室制取N氧化吡啶的方法。1.242-甲基丙醛·分子氧體系 Rajendra s12催化氧化法采用分子氧2甲基丙醛體系,把2甲基丙醛(31.2.1催化劑過(guò)氧化氬體系直接氧化法中過(guò)mmol)溶于二氯乙烷(30mL)中,通入氧氣,在30氧化氫或乙酸的用量較多,且反應時(shí)間長(cháng)。而催℃下,攪拌反應Ih,反應完冷到10℃,加入2-甲化氧化法可以減少反應試劑的用量,加快反應速基吡啶(10mmol)攪拌反應17h,收率達到85%,率。如陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、單過(guò)氧馬來(lái)酸/酐、富馬反應不需要催化劑(。該方法反應時(shí)間長(cháng),收率酸/酐或單過(guò)氧苯二酸/酐、濃硫酸/硫酸氫鈉、分不是很高,只適于學(xué)術(shù)研究。子篩、鄰苯二甲酸酐、鎢酸鈉、MoCl6或Mo(CO)此類(lèi)方法最大優(yōu)點(diǎn):(1)減少了冰酯酸用量MTO(甲基三氧化錸)、稀土雜多酸等催化(一般為吡啶化合物用量的1倍~3倍或者不用劑,可以增加氧化劑的活性提高吡啶系N-冰醋酸);(2)反應速率快加快了生產(chǎn)效益,且條氧化物的產(chǎn)率。如王長(cháng)守介紹陽(yáng)離子交換樹(shù)件溫和,后處理簡(jiǎn)單。因此催化氧化法有很大的脂、單過(guò)氧馬來(lái)酸/酐、富馬酸/酐或單過(guò)氧苯二生產(chǎn)價(jià)值。酸/酐濃硫酸/硫酸氫鈉4種體系作為2氯吡啶氧化催化劑,認為濃硫酸硫酸氫鈉催化氧化體系2L中國煤化工成最好。優(yōu)點(diǎn)在于:(1)克服了直接氧化法中醋酸2.1CNMHG量過(guò)大和耗時(shí)過(guò)長(cháng)的缺點(diǎn),在后續實(shí)驗中醋酸與1953年, Boekelheide等人發(fā)現,當氮的e2氯吡啶的摩爾比僅為1:1.5-1:1,反應時(shí)間位含有烷基時(shí),經(jīng)重排后乙?；⒉晦D移到e位第5期桂倫等:2-吡啶甲醇的合成研究769上。而是轉移到了世位的烷基上。這一發(fā)現對產(chǎn)率降低。當用乙酰氯與乙酸酐一起作為?；囋诤枷悱h(huán)的c位烷基上引入一個(gè)羥基提供劑時(shí),產(chǎn)品的相對產(chǎn)率增加副產(chǎn)物減少。這說(shuō)明了一條方便的途徑。最初的乙?；钠胶夥磻獙刂普麄€(gè)反應的速率2.2試劑對反應選擇性的影響很重要,由于產(chǎn)品的選擇性依靠NO的分裂及隨由于 Boekelheide反應的關(guān)鍵一步是通過(guò)重后重組的步驟,可能是乙酰氯存在對這一步驟有排完成的,在重排時(shí)除了生成主產(chǎn)物(1)外,還利。這一結論與Oae2等人的研究結果是一致。生成副產(chǎn)物(2)、(3)等,因此重排反應時(shí)的反應Mklp等人研究了乙酸酐、丙酸酐、正丁條件及試劑對反應選擇性有較大的影響。酸酐、丁烯酸酐、順2-甲基2-丁烯酸酐5種不同酸酐對反應選擇性的影響,發(fā)現不同酸酐對反應選擇性的影響較大。以正丁酸酐作?；噭r(shí),反應選擇性較高,沒(méi)有副產(chǎn)物3-乙酰氧基2-甲基吡啶生成。 Fontenas c2等人用三氟乙酸酐作?；噭r(shí),加人MDF溶劑,在常溫就能進(jìn)行較快22.1反應溫度對反應選擇性及速率的影響的反應,且反應選擇性較高,乙酸2吡啶甲酯得在有機合成反應中,反應溫度對反應選擇性及速率可達95%以上。在具體實(shí)驗時(shí),由于各酸酐的率有較大的影響。 Mckillop1等人研究發(fā)現。價(jià)格相差較大。對那些要進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的項當以乙酸酐為?；噭r(shí),發(fā)現最佳反應溫度為目,考慮生產(chǎn)成本的因素,應根據反應物的穩定性70℃,再升高溫度,產(chǎn)品的相對產(chǎn)率幾乎不變°及反應時(shí)的得率,選擇合適的?；噭?。當溫度小于70℃時(shí),反應較慢,且選擇性差,副產(chǎn)物相對產(chǎn)率增加。 Goro kobayashi例)等人試驗證32-吡啶甲醇合成明?；嘏欧磻S著(zhù)溫度的升高,反應速率加快。2吡啶甲醇的制備是通過(guò)乙酸2-吡啶甲酯的當反應溫度為100℃,1h可以反應完。再升高溫水解或醇解得到的。度,?；a(chǎn)物的產(chǎn)率和反應完成時(shí)間幾乎不變。溫度低于100℃,反應完成時(shí)間最低為6h。3.1用CH2Cl2體系Fontenas C(2)提到在CH2Cl2的體系下,用2.2.2反應溶劑反應選擇性及速率的影響Theodore Cohen2等人研究了在溫度為100℃K2CO3或者LOH做催化劑進(jìn)行皂化反應,反應時(shí),2甲基吡啶氧化物和乙酸酐在不同的溶劑乙的溫度比較溫和,在室溫的條件下,反應速度也很酸、苯甲醚、苯甲精中反應6h。發(fā)現乙酸作為溶快,1h-4h就可以反應完全,產(chǎn)率比較高,達到劑,產(chǎn)品的產(chǎn)率達到90%,而其他的溶劑會(huì )降低95%。產(chǎn)率。 K Konno2等人研究發(fā)現以乙酸酐為?；?2用甲醇體系試劑,CH2C2、 THF, CH, CN3種溶劑對?；嘏臩higeru提到,2乙酰氧基甲基吡啶和氫氧反應影響不大但是極性非質(zhì)子溶劑二甲基甲?；浽诩状俭w系中加熱回流2h后,除去甲醇后,胺(MDF)能夠將乙酸2-吡啶甲酯的產(chǎn)率從64.6%用氯仿萃取然后用無(wú)水硫酸鈉干燥減蒸后得到提高到75%。在反應體系內加入極性溶劑MDF,2吡啶甲醇。能加快反應速度,但其對產(chǎn)品相對產(chǎn)率的影響因3.3用水體系反應溫度而異。常溫反應時(shí),產(chǎn)品得率大大提高在酸或堿的催化下,酯在水體系中可以發(fā)生而反應溫度為60℃時(shí),得率反而降低。這是水解生成相應的醇這方面的研究報道比較多,如因為低溫時(shí),由于反應較慢,加入MDF后加快了左金福等人把乙酸2吡啶甲酯溶于10%的氫反應速率提高了反應轉化率同時(shí)生成的產(chǎn)品也氧化鈉水溶液中,在90℃下水解6h,減蒸得到2較穩定。而當溫度升高時(shí),由于副反應的增加,降吡啶甲醇。低了產(chǎn)品的得率。中國煤化工系條件溫和、產(chǎn)2.2.3?；噭Ψ磻x擇性及速率的影響率高CNMHG醇體系反應時(shí)Mckillop i等人發(fā)現,在70℃,用乙酸鈉與乙酸間短、價(jià)格毒性;水體系的誠解,反應的比較酐一起作為?；噭r(shí),乙酸2吡啶甲酯的相對完全、沒(méi)有毒性、操作方便適于工業(yè)生產(chǎn)。770江西科學(xué)2009年第27卷catalysed by metals[ J]. Tetrahedron Letters, 1971, 304研究與展望目前,全世界對治療心血管疾病藥物非甾體[13] Sharma V B,JnsL,sain. Methyltrioxorhenium抗炎藥吡啶甲醇布洛芬酯、比沙可啶等的需求量catalyzed aerobic oxidation of organonitrogen很大,基本呈供不應求的形勢。2-吡啶甲醇作為pounds [J]. Tetrahedron Letters, 2003, 44: 32353237,這類(lèi)藥物合成的中間體,其開(kāi)發(fā)研究將具有重要[14]楊漢民,姚卡玲,王薇,等對合成N氧化吡啶生的意義。但是,現今國內研究生產(chǎn)這種中間體的產(chǎn)工藝的改進(jìn)[].中南民族學(xué)院學(xué)報(自然科學(xué)技術(shù)比較薄弱,生產(chǎn)規模也很小,滿(mǎn)足不了國內市版),1998,IT(3):9-12場(chǎng)的需求。而國外生產(chǎn)2-吡啶甲醇的技術(shù)比較[15] Coperet C, Adolfsson H, Chiang JP,eal. A Simple and成熟,但是進(jìn)口價(jià)格比較高。因此,2-吡啶甲醇的efficient method for the preparation of pyridine-N-ox-研究開(kāi)發(fā)將具有很大的經(jīng)濟價(jià)值。des ll[J]. Tetrahedron Letters, 1998, 39: 761-764參考文獻:tiary nitrogen compounds with molecular oxygen: an[1]齊艷,陳煦,王越,等.吡啶類(lèi)N氧化物的研easy access to N-oxides under mild conditions[J]究進(jìn)展[].天津化工,2005,19(2):1Chem. Commun,2002,(10):1040-1041[2] Boekelheide V, L inn w 1. Rearrangements of N-ox. [17] Dongre RS, Venkateshwar Rao T,Sharma B K,etdes. 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