噴他脒的合成工藝改進(jìn)

2009年第17卷合成化學(xué)vol.17,2009第5期,642-644Chinese Joumal of Synthetic ChemistryNo.5,642~644制藥技術(shù)·噴他脒的合成工藝改進(jìn)趙炤,楊藝虹,張珩,徐秀峰(武漢工程大學(xué)湖北省新型反應器與綠色化學(xué)工藝重點(diǎn)實(shí)驗室湖北武漢430073)摘要:以對羥基苯腈和1,5-二溴戊烷為起始原料合成了1,5二(4氰基苯氧基)戊烷(2);2在甲醇鈉催化下制得1,5-二[4(甲亞胺酸甲酯)苯氧基]戊烷(3);3在飽和氨甲醇溶液中氨解合成了噴他脒,總收率377%其結構經(jīng)HMR,IR和MS表征關(guān)鍵詞:噴他脒;對羥基苯腈;氨解;藥物合成中圖分類(lèi)號:0625.67;R914.5;TQ460.31文獻標識碼:A文章編號:1005-1511(2009)0540642403Process Improvement on the synthesis of PentamidineZHAO Zhao, YANG Yi-hong, ZHANG Heng, XU Xiu-fengHubei Key Laboratory of Novel Chemical Reactor Green Chemical TechnologyWuhan Institute of Technology, Wuhan 430073, ChinaAbstract: Pentamidine(1)in total yield of 37. 7% was synthesized in methanol ammonia by am-monolysis of 1, 5-bis[ 4-(methoxyiminoyl)phenoxy pentane which was prepared using sodium methoxide as a catalyst from 1, 5-bis(4-cyanophenoxy) pentane produced by the reaction of p-hydroxybenzonitrile with 1, 5-dibromopentane. The structure of 1 was confirmed by H NMR, IR and MSKeywords: pentamidine; benzonitrile; ammonolysis; drug synthesis噴他脒[1,化學(xué)名為1,5-二(4甲脒基苯氧易于進(jìn)行,但合成3時(shí)要用氯化氫氣體,對設備耐基)戊烷]為芳香雙脒類(lèi)藥物,臨床常用其羥乙基腐蝕條件要求較高;氨解時(shí)在3的甲醇溶液中通磺酸鹽(羥乙磺酸噴他脒)。羥乙磺酸噴他脒對人氨氣,反應時(shí)間在24h以上。本文用甲醇鈉代利什曼原蟲(chóng)有直接殺滅作用,為治療黑熱病的有替氯化氫氣體解決了設備腐蝕問(wèn)題;將飽和氨甲效藥物,也可用于非洲錐蟲(chóng)病的早期治療和卡肺醇溶液加入3的甲醇溶液中,反應時(shí)間縮短至6h囊蟲(chóng)引起的肺部炎癥的治療;最近的研究表( Scheme1),簡(jiǎn)化了氨解操作。染有特效,是治療艾滋病引起的肺部繼發(fā)感染的1實(shí)驗部分首選藥物1儀器與試劑1的合成常采用 Pinner法3-,即以對羥基RY1型熔點(diǎn)儀(溫度計未校正); Mercury苯腈和15二溴戊烷為起始原料,在堿作用下制plas400型超導核磁共振儀(氘代甲醇為溶劑得1,5-二(4氰基苯氧基)戊烷(2);2與干燥的TMs為內標);FTR-M1730型傅立葉變換紅外光氯化氫氣體加成得1,5二{4(甲亞胺酸甲酯)苯譜儀(KB壓片);zABH型質(zhì)譜儀。氧基]戊烷(3);3經(jīng)氨解合成1。該法各步反應中國煤化工收稿日期:20090308CNMHG作者簡(jiǎn)介:趙(1986-),女漢族湖北石首人碩士研究生,主要從事藥物合成研究。Emil:mol7028511@yahoo.com.a通訊聯(lián)系人:楊藝虹,教授,碩土生導師, E-mail: yanting@163.第5期趙炤等:噴他脒的合成工藝改進(jìn)643一AOHa",N0~0⊙MeONaNH NH,-MeOHNHH對羥基苯腈,工業(yè)品(含量>99%);其余所鈉在反應過(guò)程中有發(fā)泡現象對操作不利故選擇用試劑均為分析純。價(jià)格便宜、來(lái)源方便的氫氧化鈉進(jìn)行催化反應,可獲得較好的結果。1.2合成在堿性條件下回流,若反應時(shí)間過(guò)長(cháng)會(huì )引起(1)2的合成氰基水解,使2的收率下降。TC跟蹤結果顯示在反應瓶中依次加入氫氧化鈉8.8g(2反應時(shí)間以3h-4h為宜。nmol),對羥基苯腈26.2g(220mmol)和50%乙醇180mL,攪拌下回流反應1h。冷卻至室溫,攪2.2合成1的反應條件選擇拌下緩慢滴加1,5-二溴戊烷25.3g(110mmol),(1)甲醇鈉用量對反應時(shí)間(合成3)的影響滴畢,回流反應3h-4h于冰浴中冷卻結晶,抽采用甲醇鈉催化,由2經(jīng)回流反應制備3,影濾,濾餅用水洗滌,干燥后用乙醇重結晶得白色固響反應時(shí)間的主要因素是甲醇鈉用量[w(MeO體227.8g,產(chǎn)率82.4%,m,p.128℃-130℃Na)=m( MeONa)m(2)×100%]。反應條件同(130℃3);IRv:2956,2876(C-H),22221.2(2),考察u( MeONa)對反應時(shí)間的影響(TLC(CN),1262(C-0),1606,1573,1509,跟蹤至2反應完全),結果見(jiàn)表1。由表1可知,1471(C=C)cm-1。并不是u( MeoNa)越大越好,當v( Meona)=(2)1的合成94%時(shí),反應經(jīng)10h基本完成;再增加v(MeO在反應瓶中加入無(wú)水甲醇120mL和金屬鈉Na)對反應時(shí)間影響不大0.8g(30mmol),攪拌至金屬鈉完全溶解后加入220.0g(70mmol)的甲苯(40mL)溶液,于60℃攪表1w( MeoNa)對反應時(shí)間(合成3)的影響Table1 Effect of w( MeONa )on reaction time拌至溶解,回流反應10h減壓蒸除溶劑,向殘余for synthesizing 3物(未經(jīng)純化的3)中加入甲醇100mL,攪拌溶解后加入飽和氨甲醇溶液150mL,緩慢升溫至50u( MeONa)/%234.77.09.411.714.℃反應5h~6ho蒸餾回收溶劑,殘余物用乙醇Time/h282014109.89.5重結晶得白色長(cháng)棱型結晶114.5g,產(chǎn)率45.7%u( Meona)=m( Meona)/m(2)×100%,TC跟(以2計算),m,p.247℃~249℃(247℃(3);蹤至2反應完全HNMR6:1.70-1.88(m,6H,CH2),4.13(t(2)反應溫度對氨解反應時(shí)間的影響4H,OCH2),7.13(m,4H,ArH),7.80(m,4HArH),8.60(s,2H,=NH),9.08(s,4H文獻方法由3合成1的氨解反應,是向3NH2);:3393,3176(NH),2941,2868的甲醇溶液中直接通入無(wú)水氨氣,反應時(shí)間在24h以上。通氨氣反應分三個(gè)階段:10℃~15℃反(C-H),1652(C=N),1608,1512(C=C)應2h;25℃~30℃反應15h;回流反應9h由1258(C-0)cm-l;Msm/z:340(M')。于反應溫度較低,反應體系中始終有3存在,故反2結果與討論應時(shí)間長(cháng),且操作煩瑣。2.1合成2的反應條件選擇中國煤化工若反應溫度過(guò)高,,原料損失使1合成2時(shí)堿催化劑多選用無(wú)機堿如氫氧化的產(chǎn)CNMH甲醇中的溶解鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等。碳酸鉀和碳酸度降低,需加大甲醇用量,增加反應液的體積及合合成化學(xué)vol.17,200成成本。of rotavirus [ J].J Clin Invest, 1988, 82: 2011-2016.本文對氨解反應進(jìn)行了改進(jìn):先將干燥氨氣[2] Amato V s, Tuon FF, Siqueira A M,etal.Trea通入冷甲醇中,制成飽和氨甲醇溶液(pH9ment of mucosal leishmaniasis in latin america: Sys-);再將其加至3的甲醇溶液中,于50℃左右氨tematic review[J]. Am J Trop Med Hyg, 2007, 77解合成1。由于適當提高了反應溫度,形成均相反應體系,反應時(shí)間縮短為5h~6h,操作較文獻[3] Tidwell RR, Kilgore S J, Dieter J G, et al.Ana-logues of 1, 5-bis(4-amidinophenoxy pentane( penta-方法更簡(jiǎn)便。midine)in the treatment of experimental pneumocystis綜上所述,改進(jìn)后的的工藝條件為對羥基苯arinii pneumonia[J].J Med Chem, 1990, 33: 1252腈220mmdl,n(對羥基苯腈):n(1,5-二溴戊[41] Dorota Maciejewska, Pawel Kaimierczak,Jery2bi烷):n(氫氧化鈉)=1.0:0.5:1.0,以50%乙醇Aski, et al. Pentamidine analogs: Syntheses, structure為溶劑,回流反應3h~4h,2的產(chǎn)率82.4%。2in solid state byC CP/MAS NMR spectroscopy, and70mmol,w( MeoNa)=9.4%,在甲醇甲苯混合X-ray crystallography and their preliminary biological溶劑中回流反應10h;在飽和氨甲醇溶液中于50screening against human cancer[J]. Monatshefte fur℃氨解5h-6h,1的產(chǎn)率45.7%(以2計算)。heme,2006,137:1225-1240.[5]廉應江,陳安良,馮俊濤,等.芳香二脒類(lèi)化合物合參考文獻成及抑菌活性的初步研究[J].西北農林科技大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2005,33(7):45-48[1 Vonderecht S L, MiskuffS B, Wee S, et al. Proteaseinhibitors suppers the in witro and in vivo replication(上接第639頁(yè))[5]汪森,楊藝虹,張珩,等.6,11二氫二苯駢[b,e]氧雜草-11酮2-乙酸的合成[J].精細化工中間體,[7]wlim0, Skillman N. Tricycle aromatic compound007,37(2):39-41[P].Us4923892,1990-08-05[6]Etsuo 0, Shizuo 0. Synthesis and antiallergic activitiy [8] Schow S, Mcmorris T. Utility of Witting reaction forof 11-(aminoalkylidene )-6, 11-dihydrodihe construction of sideof steroids starting fromepiderivatives[ J].J Med Chem, 1(11):pregnenolone[ J]. J Ong Chem, 1979, 44: 3760-3765(上接第641頁(yè))參考文獻[1] Mao J L, Wang Y H, Wan B J, et al. Design, synthe-al. Design, synthesis, biological evaluation and molecu-is, and pharmacological evaluation of mefloquine-basedlar modelling studies of novel quinoline derivatives a-ligands as novel antituberculosis agents[ J]. hem Medgainst Mycobacterium tuberculosis [J]. Bioorg MedChem,2007,2:1624-1630Chem,2009,17:2830-2841[2] Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. A dia- [4] Andries K, Jozef L, et al. Use of substituted quinolinerylquinoline drug active on the ATP synthaseof Mresistant mycobacbacterium tuberculosis[J]. Science, 2005, 307(14):中國煤化工375A1,2005CNMHO生物及其制備方[3]Upadhayaya R S, Vandavasi J K, Vasireddy NR,et法和用途[P].CN200910010986X,2009