Vadimezan的簡(jiǎn)便合成

●238●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(3)Vadimezan的簡(jiǎn)便合成劉學(xué)峰(臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院生物與化工學(xué)院，浙江臺州318000)摘要: 2- 氨基-3,4-二甲基苯甲酸經(jīng)重氮化、溴代得到2-溴-3,4-二甲基苯甲酸，再與鄰羥基苯乙酸醚化和在多聚磷酸中發(fā)生分子內傅-克?；磻频胿adimezan,總收率為59%。關(guān)鍵詞: vadimezan; 腫瘤血管阻斷劑;合成中圖分類(lèi)號: R979.*9文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2015)03-0238-02A Concise Synthesis of VadimezanLIU Xuefeng(Dept. of Biological & Chemical Engineering, Taizhou Vocational & Technical College, Taizhou 318000)ABSTRACT: Vadimezan was synthesized from the diazotization and bromination of 2-amino-3 ,4-dimethylbenzoicacid, followed by etherification with 2-hydroxyphenylacetic acid, and intramolecular Friedel-Crafts acylation inpolyphosphoric acid with a total yield of 59%.Key Words: vadimezan; tumor vascular disrupting agent; synthesisVadimezan (DMXAA，ASA404， 1)， 化學(xué)名化反應制備1,收率52%[9);③3,4-二甲基苯甲2-(5,6-二甲基咕噸酮-4-基)乙酸，是美國諾華公酸經(jīng)溴代得到2,5-二溴代物，再與鄰羥基苯乙酸區司研發(fā)的一種小分子腫瘤血管阻斷劑"。1可選擇域選擇性縮合得到2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3,4-二性破壞腫瘤血管，切斷腫瘤血管的營(yíng)養供給，體內甲基-5-溴苯甲酸，后續步驟無(wú)論先環(huán)合還是先催抗腫瘤活性良好[2.3]。盡管1聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治化加氫脫溴均可得1，收率51% (Io;④2-碘-3-療非小細胞肺癌的II期臨床試驗宣告失敗[4.5],但溴苯甲酸與2,3-二甲基苯酚反應得2-(2,3-二甲基是瑞士SAKK癌癥研究中心仍在開(kāi)展卡鉑、紫杉醇苯酚)-3-溴苯甲酸，環(huán)合得4-溴-5,6-二甲基咕噸聯(lián)合1對廣泛期小細胞肺癌的一線(xiàn)化療研究，已進(jìn)酮，再與丙二酸二乙酯反應，最后水解得1,收率入II期臨床[6]。33%“"。以上方法存在收率低或成本高等缺點(diǎn)。1主要有以下4種制備方法:①用2-氨基-3,4-本研究參考相關(guān)文獻[7.8.10]，以2為原料，重二甲基苯甲酸(2)經(jīng)重氮化反應后碘代得2-碘化氮化反應后溴代得到2-溴-3,4-二甲基苯甲酸(3)，物，將其制成鉀鹽后，與鄰羥基苯乙酸的二鈉鹽經(jīng)與鄰羥基苯乙酸成醚反應、在多聚磷酸中經(jīng)分子Williamson成醚反應縮合得到2-[2-(羧甲基)苯氧內傅-克?；磻?(圖1),三步反應總收率為基]-3,4-二甲基苯甲酸(4)，最后經(jīng)濃硫酸催化的59%。改進(jìn)后的工藝所用試劑價(jià)廉易得，反應路線(xiàn)分子內傅-克?；磻h(huán)合得到1,總收率32%~簡(jiǎn)短，收率較文獻報道有所提高。40% [7.8];②2經(jīng)重氮化水解得2-羥基-3,4-二甲實(shí)驗部分基苯甲酸，再與鄰氯苯乙酸醚化和分子內傅-克酰2-溴-3,4-二甲基苯甲酸(3)將2(16.5 g, 0.10 mol)、亞硝酸鈉(10.3 g, .收稿日期: 201408-15作者簡(jiǎn)介:劉學(xué)峰(1971-), 男，碩士，高級工程師，從事化學(xué)藥0.15 mol)和溴化亞銅(14.3 g, 0.10 mol)溶于二甲亞砜(150 ml中國煤化溴酸(50 ml,E-mail: lewess@sina.com0.44 mol)。MHCNMHCh.反應液用.中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(3)●239●?HNH2 48%HBr, DMSO Cu IOH NaNOz, CuBrOH鄰羥基苯乙酸，DBU多聚磷酸= CH3CHB吡啶Cu, Cul, DMFHzOH H2OCH3)HH;3圖11的合成路線(xiàn)Fig.1 Synthetic Route of 1冰水浴冷卻后，傾入10%碳酸氫鈉溶液(500 ml)2.35 (s, 3H, Ar-CH3), 2.00(s, 3H, Ar-CH;); EI-MS中。抽濾，濾液用活性炭脫色，滴加3 mol/L鹽(m/z): 300[M]"。酸(約35 ml)至pH 3，抽濾，濾餅用水(100 mlxVadimezan(1)3)洗，得灰白色固體3(20.7 g，91%)，mp 139 ~將4(19.6g，0.065 mol)加入84%多聚磷酸142 C:純度98.4% [HPLC歸- -化法:色譜柱(50g)中，室溫攪拌1 h,加熱至80 C攪拌至均相。Diamonsil C1g柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流動(dòng)冷卻至10C，邊攪拌邊向反應液中緩慢加入水.相甲醇:水(80 : 20);檢測波長(cháng)254 nm;柱溫(300 ml)。抽濾，濾餅經(jīng)水(100 mlx3)洗后，加至30 C;流速0.8 ml/min]; IR (KBr)v(cm l): 2 980,甲醇(300 ml)和水(200 ml)的混合溶劑中，攪拌1693,1592,1407,1290,1259,1189,922:'HNMR均勻。然后在避光條件下,加入氨水(4m1) 至pH 9, .(500 MHz, CDCI1;)δ: 7.62(d,J-8.0 Hz, 1H, Ar) ,析出固體。抽濾，向濾液中加入冰乙酸(200 ml),7.17(d, J=8.0 Hz, lH, Ar), 2.45 (s, 3H, Ar-CH,), 2.40.過(guò)濾析出白色固體，依次用水(100 mlx3)和冷甲醇(s, 3H, Ar-CH3); EI-MS (mlz): 228 [M]"。(30 ml)洗滌得粗品1,粗品用無(wú)水乙醇重結晶，抽2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸(4)濾，烘干，得白色粉末1(16.6g, 90% )，mp 257 ~將3(20.7 g, 0.09 mol)溶于DMF(120 ml,經(jīng)259 C (文獻: 259~ 261 C [8);純度99.2% [HPLC .氫化鈣千燥)中，室溫攪拌，加入鄰羥基苯乙酸歸一化法:色譜柱Diamonsil C18柱(4.6 mmx(16.7 g, 0.11 mol)、 1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯250 mm，5μm); 流動(dòng)相甲醇:水(80 : 20);檢(DBU，22.8g， 0.15 mol)、吡啶(7.9g, 0.1 mol)、測波長(cháng)240 nm;柱溫30 "C;流速1.0 ml/min];銅粉(0.5g, 8 mmol)和碘化亞銅(0.5 g, 3 mmol),IR(KBr)v(cm^):2970, 1 708, 1 650, 1 602, 1 411,回流攪拌4h。冷卻至室溫，加入5%氫氧化鈉溶液1 330, 1 212, 768; 'H NMR (500 MHz, DMSO-d)δ: .(400 ml)，活性炭脫色后，用冰乙酸(80 ml)酸化，12.61 (s, IH, COOH), 8.08 (dd,J=1.5 Hz, Jz=8.0 Hz,抽濾。濾餅經(jīng)水(100 mlx3)洗后，加熱溶于甲醇:1H, Ar-H), 7.90(d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.78(dd,乙酸乙酯(1 : 1)的混合溶劑(300 ml)，濃縮至J-1.5 Hz, J2=7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.40(t, J=7.5 Hz,100ml，靜置過(guò)夜，析出固體。抽濾，得棕黃色固體1H, Ar-H2), 7.25 (d,J=8.5 Hz, 1H, Ar-H), 3.96(s, 2H,4(19.6g，72%)，mp 238~241 C (文獻: 240 ~Ar-CH2), 2.40(s, 3H, Ar-CH), 2.36(s, 3H, Ar-CH;);242 C (8); IR (KBr)v(cm~): 2974, 1 715, 1 687,EI-MS (m/z2): 282[M]"。.1659,1606,1402,1307,1229;'HNMR(500MHz,DMSO-d)δ: 12.41(s, 2H, 2xCOOH), 7.64(d, J=參考文獻:[1] Lippert JW. 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Rotating frame nuclear overhauser effect: apractical tool for the 'H NMR study of peptides in solution [].報道桿菌霉素D可誘導人腫瘤細胞凋亡(6。FEBS Lett, 1985, 192(1): 99-103.本研究初步考察了來(lái)源于枯草芽孢桿菌4] YuanJ, Li B, Zhang N, etul. Production of baillomycin andSIPI-2014406的2個(gè)化合物對人體致病菌的抑菌作macrolactin-type antibiotics by Bacillus amyloliquefaciens用，結果顯示化合物018對革蘭陰性菌具有抑制作NJN-6 for suppressing soilborme plant pathogens [J]. J AgricFood Chem, 2012, 60(12): 2976-2981.用，據本研究推測，它可能是桿菌霉素D的同系物。5] Zhao z, Wang Q, Wang K, et al. Study of the antifungal化合物009、018 可能僅相差2個(gè)-CH2,而化合物activity of Bacillus vallismortis ZZ185 in viro and identi-018對革蘭陰性菌的MIC比化合物009降低了4~fication of its antifungal components [J]. Bioresour Technol,8倍。未來(lái)考慮可通過(guò)生物合成或者基因組學(xué)方法，2010, 101(1): 292-297.探究改變氨基酸組成或脂肪酸鏈對致病菌的作用，6] Hajare SN, Subramanian M, Gautam S, et al. Induction of將桿菌霉素D修飾成新的抗生素。apoptosis in human cancer cells by a Bacillus lipopeptide致謝:上海醫藥工業(yè)研究院中藥研究室吳彤研baillomycin D [}]. 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