頭孢拉定的合成

●394●中國抗生素雜志2003年7月第28卷第7期文章編號100-1868962003)0-0394-03頭孢拉定的合成馮勝昔劉曉紅楊輝黃敏康黃建軍柯凌進(jìn)(廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學(xué)制藥廠(chǎng)，廣州510515)摘要:以7-ADCA為原料,在糖精催化下,采用價(jià)廉的六甲基二硅氨(HMDS)試劑與7-ADCA進(jìn)行硅酯化.經(jīng)與雙氫萃甘氨酸縮合.水解,得到頭孢拉定,總收率88%。關(guān)鍵詞:頭孢拉定: 7- 氨基-3-脫乙酰氧頭孢烷酸(7-ADCA);合成中圖分類(lèi)號: R914.5.文獻標識碼: A頭孢拉定是可供口服和注射用的頭孢菌素,它具色譜柱,洗脫液為水:甲醇: 3. 8%乙酸鈉溶液: 4%有廣諧、抗菌力較強、不良反應小,對β-內酰胺酶較穩乙酸溶液=1565: 400: 30 : 6,檢測波長(cháng):254nm;GC定以及良好的藥代動(dòng)力學(xué)性能等優(yōu)點(diǎn),頭孢拉定在治惠普1890I1.療和預防多種感染具有較高療效,為國家基本藥物品2.27-ADCA 硅酯的合成.品種,臨床應用極為廣泛。將7-ADCA 10kg投人反應罐中,加甲苯30L,通1合成方法氮氣,攪拌,加入HMDS 12L.,加熱至88~90C,加入國外有較多合成頭孢拉定的報道1~4],-般以7-糖精0.05kg,物料很快變?yōu)橥该鞯狞S色溶液,維持此ADCA為原料,經(jīng)與雙氫苯甘氨酸縮合,得到頭孢拉溫度攪拌0. 5h.定。7-ADCA與側鏈縮合前,其C4-位羧基和C7-位氨2.3混合酸酐 的制備基必需先保護,保護方法,一般有兩種,一是用有機堿將雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽16. 8kg,二氯甲烷50L加(四甲基胍(TMG)等)與7-ADCA形成可溶鹽;二是至反應罐中,通氮氣,降溫至0C ,加入2,6-二甲基吡硅烷類(lèi)試劑與7-ADCA反應,形成硅酯化的7-AD-啶0. 05L,繼續降溫至- 15'C ,加入特戊酰氯9.2L,維CA,硅試劑例如有雙(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二持一10C反應0. 5h。硅胺(HMDS)、三甲基氯硅烷(TMCS)等,其中,BSU2.4頭孢拉定的制備活性較強,價(jià)格較貴,TMCS活性最差,價(jià)格便宜。經(jīng)將混合酸酐降溫至-40'C,將7-ADCA碓酯降溫過(guò)綜合考慮,我們選用活性和價(jià)格適宜的HMDS作為至0C,再慢慢滴加至混合酸酐中,維持一30C~作為硅試劑保護劑,HMDS與7-ADCA反應副產(chǎn)物僅一35C反應1h。加入濃鹽酸14L.和水50L,水解,然后有氨氣產(chǎn)生，副產(chǎn)物易于除掉從而使產(chǎn)品純度好,但分出水相,加入0.1kg活性碳脫色,過(guò)濾、碳餅用5LHMDS反應活性不夠強,我們則加入催化劑糖精使水洗,合并濾液,濾液中加入100I. 乙腈,調溫5C左.HMDS硅酯化活性大大增強。硅酯化的7-ADCA再與右,滴加25%氫氧化鈉溶液調pH5,析出大量白色晶.側鏈酸酐縮合,然后水解,脫去保護基,得到頭孢拉定。體,0~5C攪拌養晶，抽濾，濾餅用50%丙酮、丙酮洗我們對硅酯化反應的反應溫度、催化劑用量、反應溶滌,抽干,真空干燥得頭孢拉定15kg,含量99. 2%.水劑、氮氣通人等以及水解反應進(jìn)行了研兗,在適宜反應份3.8%,7-ADCA殘留<0.05%,甲苯殘留30X條件下，頭孢拉定的總收率88%以上。此工藝具有原10~9,二氯甲烷殘留20X10-9 ,總收率88%。材料易得,價(jià)格便宜.副產(chǎn)物少,三廢易于處理,成本較3結果與討論低等優(yōu)點(diǎn),成品質(zhì)量符合《中華人民共和國藥典》200003.1反應溶劑、催化劑、反應溫度、氮氣對硅酯化 7-版標準。反應步驟見(jiàn)圖1。ADCA的影響2實(shí)驗部分結果列表1。從表1可看出,高沸點(diǎn)溶劑甲苯利于2.1 主要試劑和儀器HMDS與7-ADCA的硅酯化反應,催化劑糖精促使硅LC-9A島津高效液相色譜儀,色譜條件:C1%反相中國煤化工酯化反應雖然進(jìn)行徹收稿日期:2003-03-04YHCNMHG作者簡(jiǎn)介:馮勝昔.女生于1968年,碩士,高級工程師。主要從事9內酰胺類(lèi)抗生索的研究和開(kāi)發(fā)。頭孢拉定的合成馮勝昔等●395●HtHHSaccharin,(CH;)xSiHN-NH[SiCH)J2。H3oCH3COOSiKCH5)7-ADCAHMDSsilyated 7-ADCAHCD-- -ONaCcCCH)一O----C0C(CH) .HHsC-C=CH- C-0CII3-OCH3mixed anhydrideH8(CH)SiHIN--0COCCH)3一NHCOOS(CH)HzC-C= =CH-C- 0CHy-. COHN-十fHCIH2O、》-一-. COHN-O+NH2 σ! CoSi(CHz)3COOHII,C-C=CH-C- -