韋瑞德合成工藝的優(yōu)化

第38卷第4期江西師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)Vol 38 No 4014年7月Journal of Jiangxi Normal University( Natural ScienceJul.2014文章編號:1000-5862(2014)040331405韋瑞德合成工藝的優(yōu)化嚴楠},芮培欣!,熊斌!,劉德永,林春花,廖維林2(1.江西師范大學(xué)江西省精細化工重點(diǎn)實(shí)驗室,2,國家單糖化學(xué)合成工程技術(shù)研究中心,江西南昌330027)摘要:對韋瑞德合成工藝進(jìn)行優(yōu)化.以腺嘌呤為起始原料,將其與R-碳酸丙烯酯縮合反應制得(R)9(2羥基丙基)腺嘌呤,經(jīng)醚化、超聲輔助三甲基氯硅烷脫磷酸酯得到替諾福韋,再經(jīng)碘甲基碳酸異丙酯酯化成鹽得到最終產(chǎn)物韋瑞德,總收率為31%(以腺嘌呤計算),HPLC純度達99.5%.該優(yōu)化合成工藝成本低廉,收率高,步驟短,適合于工業(yè)化生產(chǎn)關(guān)鍵詞:(R)9(2-羥基丙基)腺嘌呤;替諾福韋;合成;韋瑞德中圖分類(lèi)號:0626;TQ463.53文獻標志碼:A2(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(4),在超0引言聲輔助三甲基氯硅烷作用下脫磷酸酯,水解析晶得替諾福韋(PMPA),PMPA與碘甲基碳酸異丙酯(自韋瑞德是一種新型核苷酸逆轉錄酶抑制劑,由制)酯化及成鹽得到目標化合物,通過(guò)對工藝進(jìn)行美國 Gilead公司開(kāi)發(fā)研制,于2001年10月獲得美改進(jìn)和優(yōu)化,確定了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)韋瑞德的國FDA批準上市,用于治療艾滋病(HIV感染)1.合成路線(xiàn),總收率達31%.合成路線(xiàn)如 Scheme12008年又批準其用于治療慢性乙型肝炎(HBV感所示染).韋瑞德還具耐受性好、耐藥性低,特別對野生型HBV、ADⅤ耐藥株、LAM耐藥株均有很強的抑制1實(shí)驗部分作用2.在治療艾滋病方面,它比齊多夫定(AZT)和司他夫定(D4T)產(chǎn)生的細胞毒性小,對患者具有良1.1儀器與試劑好的耐受性31瑞士 BuchiB-540型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計未經(jīng)校韋瑞德是替諾福韋(PMPA)的前藥,能提高口正); Bruker400MHz型核磁共振儀(CDCl或服利用率和利于細胞對其攝取3,韋瑞德及其復方 DMSO-d為溶劑,TMS為內標),HNMR的磁場(chǎng)頻制劑已成為目前銷(xiāo)售額最大的抗艾滋病藥物,引起率為400MHz, IC NMR的磁場(chǎng)頻率為100MHz;島了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛研究興趣.當前研究的焦津FT-IR8400型紅外儀(KBr壓片);HPLC測定含點(diǎn)主要集中在改進(jìn)TDF的合成方法、降低工業(yè)化生量,儀器為島津SPD6AV液相色譜儀;CC測定含產(chǎn)成本因此開(kāi)展韋瑞德的工藝合成研究具有重要量,儀器為日本島津GC-2010氣相色譜儀;KQ意義400KDE型高功率超聲波清洗器(昆山舒美儀器有韋瑞德的合成路線(xiàn)主要有4條“6,分別以R限公司)碳酸丙烯酯、D乳酸異丁酯、R-乳酸甲酯、甲基環(huán)氧腺嘌呤、R-碳酸丙烯酯η、氫氧化鈉、對甲苯磺乙烷為原料本文結合課題組前期工作η并參考相酰氧甲基膦酸二乙酯、乙醇鎂、三甲基氯硅烷、氯甲關(guān)文獻,以腺嘌呤為原料,與R-碳酸丙烯酯開(kāi)環(huán)縮基碳酸異丙酯、碘化鈉、富馬酸、異丙醇、丙酮、乙腈合生成(R)942羥基丙基)腺嘌3,再與對甲乙中國煤化工安、N甲基吡咯烷酮、甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯烷基化反應化生成(R)-9-苯、HCNMHG析純收稿日期:2013-04-10基金項目:國家科技支撐計劃(2009BAI5B02)和江西省研究生創(chuàng )新專(zhuān)項基金(YC10A051)資助項目通信作者:廖維林(1963-),男,江西撫州人,教授,博士生導師,主要從事精細化學(xué)品及糖化學(xué)的研究林春花(1979-),女,江西新余人,助理研究員,碩士,主要從事色譜分析和精細化學(xué)品合成332江西師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2014年NaDH(CHO) MgstageStage 2W/HCIHStage 4a50HooCScheme1韋瑞徳的合成路線(xiàn)1.2實(shí)驗方法1084,1023,936,818,722,649cm-;ESI-Ms(m/1.2.1(R)-9(2-羥基丙基)腺嘌呤的合成向):194LM+H]+500mL三口燒瓶中加入腺嘌呤54.009(0.40m).1.2.2(R)924乙氧基稀酰甲氧基)丙基腺R碳酸丙烯酯4,000.480ml)、N,N.二甲基甲吟的合成向1L三口燒瓶加人化合物380g酰胺250mL、氫氧化鈉0.48g0.012ml),氮氣保(0.200m0)N,二甲基甲酰膠400n燥)乙護,加熱至110℃,反應12h,冷卻至室溫冷卻析醇鎂34.30g(0.300mol),氮氣保護,溫度控制65晶,抽濾,濾餅真空干燥得白色固體,加入500m1L甲70℃,反應3h;緩慢滴加對甲苯磺酰氧甲基膦酸二苯乙醇(體積比為1:5)混合液重結晶,得白色固乙酯70.80g0.220ml),溫度控制70-75℃,反體352.00g,收率67.0%,HPLC含量為9.5%.m應7h,滴加醋酸淬滅反應,調節pH值至7.0;減壓p:193-194℃[文獻值m.p.:192-195℃].濃縮,加入400mL二氯甲烷水(體積比為5:1)混H NMR(400 MHz, DMSO-d 6),8:1. 10(d,J合液,攪拌析出大量鎂鹽,抽濾,濾液萃取,水相加入2.68Hz,3H),4.04~4.16(m,3H),5.15(bs100mL二氯甲烷-水(體積比為9:1)混合液萃取31H1),7.3(bs,2H),8.10(s,1H),8.20(s,1H);次,合并有機相無(wú)水硫酸鎂干燥3h,減壓濃縮得金CNMR(100MHz,DsO-d),6:15589,152.25,黃色糖漿產(chǎn)物71.20g,加入100mL丙酮重結晶得149.69,140.50,118.51,64.61,50.10,20.79.I白色固體458.30g,收率85%,HPIC含量98.0%(KBr),p:3411323,3182,293,162,1603,m,p.:107-109℃;HNMR(400MNHz,CDC),6:1576,1477,1419,1296,1181,941,720,1.24~1.32(m,9H),3.60(d,J=4.00,13.60Hz647cm-1;ESMs(m/z):194[M+H];化合物1H),3.86d,J=9.20,13.60Hz,1H),3.91-3.953a:m.p.270~272℃,HNMR(400MHz,DMO.(m,1H),4.03-4.17(m,5H,4.38(dd,J=2.80,dn),6:1.54(d,J=6.00H,3H),2.50(s,2H),14.40Hz,1H),8.00s,1H),8.33s,1H);"CNMR2.92(s,1H),4.45(q,J=8.40,12.80Hz,1H),(100MHz,CDC3),δ:155.69,152.87,149.944.53~4.55(m,1H),4.76(dd,J=2.80,10.0Hz,141H中國煤化工,62.48,62.17,48.11,1H),5.62(bs,1H),8.16(s,1H),8.60(s,1H);"C16CNMHG,3301,3132,2980,NMR(100MHz,DMSO-d),δ:155.52,152.80,1683,1605,1578,1490,1418,1296,1232,1144,150.46,144.39,120.96,64.19,56.79,21.31.IR1048,1021,974cm;ES-MS(m/z):344[M+(KBr),n:3390,3200,3112,2969,1705,1632,H]1560,1519,1451,1436,1418,1296,1181,1128,1.2.3替諾福韋(5)的合成向250mL三口燒瓶第4期嚴楠,等:韋瑞德合成工藝的優(yōu)化333中加入化合物417.20g(0.050mol)、三甲基氯硅烷549~5.58(m,4H),6.63(s,2H),7.19(s,2H),8.0221.80g(0.20mol),60℃超聲輻射下反應6h.將反應(s,IH),8.13(s,H),13.10(bs,2H);"CNMR容器冷卻至0℃,用氫氧化鈉溶液調節pH值至3.0,冷(100MH,DMsO-db),δ:172.06,16224,15591,卻析晶抽濾,得白色固體.加水80mL重結晶,所得固152.34,149.75,141.31,1134,75.49,75.37,62.49體在真空干燥箱干燥12h,得白色粉末12.20g,收率61.71,61.65,61.59,61.53,60.86,46.77,35.67,30.6685%,HPIC含量92%.m,p.:272~274℃;HNMR20.91,16.5,161,1600;R(KBr),D:3429,3233,(400MHz, DMSO-d),8:1.4~1.32(m,9H),3.602986,2940,1757,1687,1508,1470,1423,1377,(d,J=4.00,13.60Hz,lH),3.86(d,J=9.20,1271,1186,1160,1103,983,.892,789,656cm-113.60Hz,lH),391~3.95(m,1H),4.12-4.19(m,ESI-MS(m/z):520M+H]IH),4.27(dd,J=2.84,14.60Hz,1H),7.25(s,1H)8.13(s,1H);:CNR(100MHz, DMSO-de),6:15569,2結果與討論152.87,149.94,141.69,118.94,76.31,63.55,62.4862.17,48.11,16.40;IR(KBr),:3392,3108,2967,以腺嘌呤為原料合成韋瑞德(1)的工藝路線(xiàn)主1699,1413,1238,1105,1077,935,752,717,479cm要包括4個(gè)主要部分:1)合成高純(R)-9(2-羥基丙ESI-MS( m/z): 288M+H]'基)腺嘌呤(3),分離異構體(3a);2)制備關(guān)鍵中間1.2.4碘甲基碳酸異丙酯的合成向250mL三口燒體(R)-9-[2(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤瓶中加入氯甲基碳酸異丙酯25.00g0.64mol)、碘化(4);3)朧脫磷酸酯制備替諾福韋(5)工藝優(yōu)化;4)酯鈉440g0.300mol)、乙腈100ml,氮氣保護,鋁箔覆化反應制備關(guān)鍵中間體替諾福韋二酯(蓋避光,30℃反應22h,抽濾分離固體,乙腈洗滌,濾液在合成化合物3時(shí),一般都采用腺嘌呤與R-碳減壓濃縮.向反應混合物加入二氯甲烷-水500m體酸丙烯酯在堿催化條件下發(fā)生縮合反應制備.為了積比為1:1)混合液攪拌15min,靜置分層,硫代硫酸避免生成異構體(3a),P. Garner小組8報道了二碳鈉溶液洗滌有機相,真空下濃縮,得油狀物37.2∞0g,收酸二叔丁基甲酯保護胺基方法,但是步驟冗長(cháng),工藝率叨%,CC含量9%.HNMR(400MHz,CDCl3),δ:繁瑣,不適合工業(yè)化生產(chǎn).所以本課題組嘗試了堿催1.3(s,6H),4.95(m,1H),5.95(s,2H);CMMR化縮合反應工藝優(yōu)化,確定最佳工藝條件:以N,N100MHz,CDCl3),δ:152.48,73.62,34.37,21.68;R甲基甲酰胺為溶劑,π腺嘌呤):n(R-碳酸丙烯(KBr),:1759,1077cm酯):n(氫氧化鈉)=1.00:1.20:0.03,110℃條件1.2.5韋瑞德的合成向500mL三口燒瓶加入化合下反應12h為了提高化合物3純度,重結晶工藝采物55740g0.200mo1)、三乙胺880g(0.800mod)、用乙醇甲苯代替甲醇異丙醇結晶方法,純度從N-甲基吡咯烷酮200mL,氮氣保護,溫度控制45~97.8%提高至99.5%,產(chǎn)率67%,回收溶劑可以重50℃,反應1h;緩慢滴加碘甲基碳酸異丙酯108.00g復利用(0.440mol),溫度控制55~60℃,反應5h.反應體系關(guān)鍵中間體4可由(R)-9(2-羥基丙基)腺嘌呤加入石油醚200mL,抽濾去除三乙胺鹽,濾餅加入石油與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯烷基化反應制得,醚50mL洗滌,合并萃取分液,取下層有機相;加入乙根據文獻報道,篩選合適堿性催化劑很重要,最初研酸乙酯和水混合液200ml(體積比=3:1)萃取,水相究者選用氫化鈉6,但它不穩定,反應中會(huì )放出大加入乙酸乙酯150mL萃取3次,合并有機相,加入硫量熱,反應很難控制;改用叔丁醇鋰4反應收率可酸鎂干燥有機相,減壓濃縮,得黃色糖漿.將其溶解于提高至50%,為了進(jìn)一步提高反應收率,文獻5J改300mL異丙醇中,加熱溶解,加入溶于100mL異丙醇用叔丁醇鎂,收率提髙至82%,但是由于叔丁醇鎂中的富馬酸1:80g0180ml),并在55℃攪拌1h,價(jià)格中國煤化工入2當量,而且大量鎂冷卻析品,過(guò)濾用冷異丙醇洗滌,真空干燥得白色粉鹽CNMHG包裹產(chǎn)物,抽濾分離困末81.30g,收率64%,HPC含量9.5%.mp.:14~難”現象受到文獻5]的啟發(fā),本文對不同堿性催115℃;HNMR(400MHz,DMsO-d6),δ:.06(d,J=化劑進(jìn)行篩選(表1),確定最佳反應條件:以N,N6.40Hz,3H),1.24(d,J=6.40Hz,12H),3.95~4.00二甲基甲酰胺為溶劑,n(3)n(乙醇鎂):n對甲苯(m,3H),4.14~428(m,2H),4.79~4.86(m,2H),磺酰氧甲基膦酸二乙酯)=1.0:1.5:1.1,70℃條334江西師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2014年件下反應7h.乙醇鎂脫嘌呤中羥基中的質(zhì)子效果最可得為理想,收率85%,初產(chǎn)物不需柱層析提純,重結晶表1(R)-9[2(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的最佳反應條件的篩選BaSolventYield/%oDMF19.0DMEDMEKO-I-BIDME7 LiHMDSDMEC2H,O)2DME文獻5]報道三甲基溴硅烷催化(R)-9-2(二模以下,反應效果較好,收率85%,放大反應時(shí),化乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤水解合成替諾福合物4反應不充分,收率僅為50%,需柱層析純化韋(5),需4當量三甲基溴硅烷,收率90%,成本較不利于規模生產(chǎn).為了降低成本,合成過(guò)程中發(fā)現高;本文對文獻方法進(jìn)行改進(jìn),最初嘗試使用三甲基借助超聲輔助°三甲基氯硅烷可以縮短反應時(shí)間,氯硅烷/溴化鈉代替三甲基溴硅烷催化水解,克級規提高產(chǎn)物收率,并對工藝條件進(jìn)行優(yōu)化(見(jiàn)表2)表2(R)9[24磷酸甲氧)丙基]腺嘌呤的工藝條件優(yōu)化ConditionsAcid(Eq.)T/℃Isolated Yield /%oCH,)3SiCVURCH, )3SiCIURCH,), SICI/URCH,)3SiCIUR08548(CH SiCL/UR12(CH,),SICVUR5.0(CH),SiCI/UR8(CH, ), SiCI/UR4.09( CH,), SICVUR(CH,), SiCI/UR(CH,),SiCI/UR4.0a: 50 mmol scale文獻5]和文獻10]報道關(guān)鍵中間體6可由替n(5):n(碘基碳酸異丙酯):n(三乙胺)=1.0諾福韋與氯甲基碳酸異丙酯在三乙胺催化作用下發(fā)2.2:4.0,5℃條件下反應5h.生酯化反應制得,反應需加入1當量四丁基溴化胺相轉移催化劑,5當量氯甲基碳酸異丙酯,化合物53結論轉化率約為85%.首先嚴格按照文獻反應條件,回收相轉移催化劑和氯甲基碳酸異丙酯需要大量溶本文從腺嘌呤出發(fā)經(jīng)4步反應合成韋瑞德,總劑,另外過(guò)量氯甲基碳酸異丙酯易發(fā)生副反應5,收率從14%提高至31%,光學(xué)純度達99.5%,實(shí)驗化合物6純度約72%~78%,直接成鹽得到富馬酸室可以實(shí)現百克級規模制備,類(lèi)似工藝路線(xiàn)未見(jiàn)文替諾福韋酯1粗產(chǎn)物,產(chǎn)物粘稠,抽濾困難,需重結獻抿中國煤化優(yōu)點(diǎn):1)以乙醇鎂代晶3~4次,不利于工業(yè)化生產(chǎn).為了克服以上缺點(diǎn),替CNMHG化鈉叔丁醇鈉、叔于參考文獻11],首先制備碘基碳酸異丙酯,在三乙醇鋰寺),天約成本,安全性更高,收胺催化條件下,化合物5與碘基碳酸異丙酯直接酯率達85%;2)超聲輔助三甲基氯硅烷作用下脫膦酸化,化合物5轉化率92%,對反應條件進(jìn)行了優(yōu)化,酯,收率85%,成本明顯低于三甲基溴硅烷脫膦酸確定了最佳反應條件:以N甲基吡咯烷酮為溶劑,酯工藝;3)碘甲基碳酸異丙酯與替諾福韋酯化反第4期嚴楠,等:韋瑞德合成工藝的優(yōu)化335應,摩爾比為2.2:1.0,轉化率92%,優(yōu)于氯甲基碳酸異丙酯(摩爾比為5:1)酯化效果.and enantioselective ring opening with TMSN3. 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The target product was synthesized from adenine viaring-opening condensation with(R )-propylene carbonate, etherification and ultrasonic radiation-assisted hydrolysisto give Tenofovir. Which was subjected to reaction with lodine methyl isopropyl carbonate, followed by salt formationwith an overall yield of about 31%, the HPLC purity was up to 99.5%. The optimized synthetic process has the advantages of cheapness, high yield, simple and easy work-up. Which was more suitable for industrialized productionKey words: (R)-9-( 2-hydroxypropyl )adenine; tenofovir; synthesis; Viread(責任編輯:劉顯亮)H中國煤化工CNMHG